雷公藤红素及其酸性重排产物雷公藤酚B衍生物合成和活性评价-药学专业论文.docxVIP

浙江工业大学硕士学位论文 浙江工业大学硕士学位论文 PAGE III PAGE III 万方数据 浙江工业大学 学位论文原创性声明 本人郑重声明：所提交的学位论文是本人在导师的指导下，独立进行研 究工作所取得的研究成果。除文中已经加以标注引用的内容外，本论文不包 含其他个人或集体已经发表或撰写过的研究成果，也不含为获得浙江工业大 学或其它教育机构的学位证书而使用过的材料。对本文的研究作出重要贡献 的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人承担本声明的法律责任。 作者签名： 施航 日期： 2015 年 6 月 3 日 学位论文版权使用授权书 本学位论文作者完全了解学校有关保留、使用学位论文的规定，同意学 校保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查 阅和借阅。本人授权浙江工业大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入 有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本 学位论文。 本学位论文属于 1、保密□，在__年解密后适用本授权书。 2、不保密□。 （请在以上相应方框内打“√”） 作者签名： 施航 日期： 2015 年 6 月 3 日 导师签名： 占扎君 日期： 2015 年 6 月 3 日 雷公藤红素及其酸性重排产物 雷公藤酚 B 衍生物合成和活性评价 摘 要 雷公藤红素（celastrol），又名南蛇藤素，来源于中药雷公藤，是 一个五环三萜化合物，具有丰富的药理活性，尤其在抗肿瘤方面表现 出了很好的活性。雷公藤酚 B 是雷公藤红素的胃液代谢物，经雷公藤 红素在酸性环境下重排，化学式相同骨架不同，抗肿瘤活性相近，但 是毒性较低。为了研究其两个天然产物的构效关系和获得更具成药性 的衍生物，论文第一部分通过亲核取代反应，合成了含有杂原子等的 雷公藤修饰物 25 个，并通过 1H-NMR，13C-NMR，ESI-MS 确定其化学 结构。第二部分通过 HPLC 实时监测反应确定了酸性重排反应（红素 转酚 B）最适的 pH=1，温度为室温，并且通过酯化、重排、乙酰化三 步反应得到雷公藤酚 B 修饰物 8 个，经 1H-NMR，13C-NMR，ESI-MS 确定其结构。第三部分为修饰物抗癌活性测定，运用 MTT 法对 33 个 修饰物对四株细胞（A549，HepG2，MDA-MB-231，HUVEC）进行活 性测定，化合物 C-29-16 对 HepG2 和 A549 细胞表现出比雷公藤红素 较好的生物活性，苄基类修饰物对 HUVEC 细胞表现出了较好的抑制 活性，其中化合物 C-29-19 抑制活性最强。对雷公藤酚 B 修饰物进行 活性评价时发现，羧基对整个活性影响较大，当羧基被取代成酯时化 合物活性明显下降，一些大基团如苄基取代时，活性消失。 关键词：雷公藤红素 雷公藤酚 B 修饰 构效关系 SYNTHESIS AND ANTI-CANCER EVALU-ATION OF ANALOGUES RELATED TO CELASTROL AND WILFOROL B ABSTRACT Celastrol, a natural triterpenoid originally isolated from root bark of the traditional Chinese herb “Thunder of God Vine” (Tripterygium wilfordii Hook F.), showed extensive pharmacological activities, especially in the field of anticancer activity. Wilforol B, the metabolites of celastrol in gastric juice, showed the same molecular formula and the similar anticancer activity with celastrol. However, wilforol B showed lower toxicity than celastrol in Acute toxicity experiment. In the first part of the experiment, 25 novel celastrol derivatives were obtained and identified on the basis of spectroscopic methods. In the second part, the best suit pH and temperature for rearrangement reaction (celastrol to wilfo