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Pd-1抑制剂之O药诞生记：改写抗癌历史的免疫疗法 　继今年6月获批之后，欧狄沃（通用名：纳武利尤单抗注射液，海外商品名：Opdivo，海外通用名：nivolumab）已于近日正式上市。这意味着广大肺癌患者已经能在家门口用上这款中国大陆地区首个且目前唯一获国家药品监督管理局批准用于肺癌治疗的PD-1抑制剂了！毫无疑问，癌症治疗进入免疫疗法时代是一个里程碑事件。今日，我们就一起来回顾这款新药的不凡研发历史。 　　图片来源：百时美施贵宝中国 　　免疫系统与癌症 　　用免疫系统对抗疾病，至少有了300年的历史。据记载，在1718年，一名英国外交官的夫人在伊斯坦布尔观察到，“人痘接种”在当地非常流行。这是指将天花患者的痘疤磨成粉末，或是直接从患者身上获取脓汁，让其接触正常人。当时的人们还不知道免疫系统的工作机制，但他们知道，这样做能将天花高达30%的致死率降到1%-2%。 　　▲“疫苗之父”爱德华·詹纳 （图片来源：See page for author [CC BY 4.0 (/licenses/by/4.0)], via Wikimedia Commons） 　　不久后，人类在天花的预防上又取得了重大突破。1796年，英国皇家学会会员爱德华·詹纳（Edward Jenner）用实验证明，牛痘能让人类对天花产生免疫力——23名接种了牛痘的个体，哪怕再接受风险较高的人痘接种，都不会出现系统性的症状。詹纳本人因此被誉为“疫苗之父”，他的发现更是启发了后人对免疫能力的研究——1882年，埃黎耶·梅契尼可夫（Ilya Mechnikov）基于对吞噬作用的观察，提出了首个关于免疫的完整理论；路易·巴斯德（Louis Pasteur）则发展了关于细菌致病的相应理论，也为人类带来了狂犬病疫苗和炭疽病疫苗。 　　这些天才凭借免疫学研究在全球获得了显赫声名，相比之下，威廉·科莱（William Coley）医生的名气就要小得多。但在当时的肿瘤治疗领域，许多人都听说过他的激进疗法。在对大量癌症病例进行分析后，科莱医生发现与恶性肿瘤相伴的感染，看似能带来病情的缓解。其中，由链球菌引起的丹毒症状，与软组织肉瘤的缓解之间，有着非常明显的关联。于是，他决定给癌症患者注射细菌或细菌产物，缓解他们的病情。 　　▲现代不少科学家认为威廉·科莱医生是免疫疗法最早的开拓者之一 （图片来源：See page for author [CC BY 4.0 ?(/licenses/by/4.0)], via Wikimedia Commons） 　　1891年，科莱医生在一名病情已无法通过手术控制的癌症患者身上，注射了链球菌。如他想象中的一样，患者的肿瘤尺寸变小了。于是在接下来40年的行医生涯中，他为超过1000名癌症患者进行了相近的治疗，并声称在骨瘤和软组织肉瘤上取得了杰出的疗效。 　　但质疑的声音从未停止。一方面，部分注射了细菌或其产物的患者死于败血症；另一方面，许多医生也不相信简单的细菌产物能在癌症治疗上有什么效果。尽管科莱医生最终被誉为“免疫疗法之父”，但在当时，人们管他的疗法叫做“科莱毒素”。随着放疗与化疗的发展，科莱医生的疗法逐渐被人遗忘。癌症与免疫系统的第一次交锋，就这样草草收场。 　　PD-1：一个幸运的发现 　　许多重要的科学突破，最初往往来自于幸运的发现。就拿牛痘疫苗来说，现在我们知道，活性得到削减的病原体是疫苗研发的良好出发点，而詹纳当年用来接种的病原体，其活性已经得到了天然的“减活”，是一个极为幸运的事件。在上世纪90年代，另一个偶然的发现，为后世带来了深远的影响。 　　▲本庶佑教授的课题组找到了PD-1 （图片来源：By 大臣官房人事課 (平成25年度 文化勲章受章者：文部科学省) [CC BY 4.0 ?(/licenses/by/4.0)], via Wikimedia Commons） 　　当时的日本是全世界的免疫学研究重镇之一，不少日本科学家发现了全新的细胞因子，鉴定出了它们的相关受体，并阐明了其信号通路，为免疫学的进展做出了重要贡献。京都大学的本庶佑教授就是诸多免疫学专家之一。他的课题组探明了IL-4与IL-5的cDNA序列，并发现了在抗体形成过程中起到重要作用的AID酶。在20多年前，他的课题组将注意力集中在了细胞的程序性死亡（programmed cell death）上。 　　一位叫做石田靖雄的研究生接过了这个项目。他们获得了两种在特殊条件下，会发生程序性死亡的细胞系（LyD9，一种造血祖细胞；2B4.11，一种T细胞杂交瘤细胞），并做出了合理的假设：在细胞启动程序性死亡的步骤，就会启动相应的RNA与蛋白合成。如果能找到这些RNA或蛋白质，也许就能发现在其中起到关键作用的基因。顺着这个思路，研究人员们筛选出了一系列可能参与程序性细胞死亡