儿科遗传性疾病教学课件.ppt

肝豆状核变性的遗传咨询 对本病患者的同胞兄弟姐妹应进行系统检查，以确定或最终除外本病 遗传代谢病的种类 氨基酸 苯丙酮尿症 碳水化合物 糖原累积症 有机酸 甲基丙二酸血症 尿素 先天性高氨血症 蛋白 家族性高脂蛋白血症 脂质 尼曼-匹克病 金属 肝豆状核变性，Menkes病 嘌呤 Lesch-Nyhan综合征 色素 卟啉病 激素 先天性肾上腺皮质增生症 遗传性疾病提纲 一、染色体病 21-三体综合征 二、单基因病 苯丙酮尿症 肝豆状核变性 三、线粒体病 MELAS综合征 线粒体病（Mitochondrial Diseases) 线粒体病：由于线粒体功能异常所导致的一组疾病 既可以由线粒体DNA(mtDNA)也可以由核DNA(nDNA）缺陷所致 具有表型异质性和遗传异质性 * 线粒体病的分类 呼吸链功能障碍（Diseases of the mitochondrial respiratory chain） 线粒体蛋白转入障碍（Diseases caused by impaired mitochondrial protein import） 线粒体动力学异常疾病（Diseases caused by aberrant mitochondrial dynamics） * 呼吸链功能障碍 呼吸链功能障碍 线粒体DNA突变（Mutations in mtDNA）* 核DNA突变（Mutations in nDNA） 编码呼吸链亚单位基因突变 编码辅助蛋白的基因突变 基因组间通讯障碍 影响线粒体呼吸链脂质环境的突变 * 呼吸链构成和功能 * 线粒体DNA * 线粒体是唯一的含有能自我复制的、多拷贝环状双链DNA的细胞器 线粒体DNA（mtDNA）长16569bp，含37个基因（2个rRNA基因, 22个tRNA基因, 13个结构基因编码呼吸链酶亚单位） 线粒体DNA突变的遗传特点 母系遗传（maternal inheritance） 异质性( heteroplasmy） 阈值效应（threshold effect） * 线粒体DNA突变的遗传特点 母系遗传（Maternal inheritance） 受精卵中的细胞质全部来自卵子，精子的线粒体基因被降解，因此子代的mtDNA均来自母方 线粒体DNA的疾病均由母亲传给子代，不论男女均可受累；不会由父亲传给子代 与X连锁遗传不同的是母系遗传时两性均等受累 * 线粒体DNA突变的遗传特点 异质性( heteroplasmy） 人体每个细胞都有数千个mtDNA拷贝 。细胞分裂时mtDNA是随机分配给子代细胞。在正常组织细胞，所有mtDNA分子是一样的，此为同质性(homoplasmy)；致病性突变通常仅累及部分而非全部mtDNA，即野生型和突变型mtDNA可存在于同一细胞中，此为异质性(heteroplasmy) 阈值效应（threshold effect） 即mtDNA突变的表型依赖于细胞、组织、机体中突变型与野生型mtDNA基因组的相对比例，当突变型mtDNA基因组达到一定比例时，才有细胞、组织甚至机体功能受损的表型出现。 * 线粒体病的发病机制 基因突变造成线粒体氧化磷酸化酶的功能缺陷，导致线粒体功能障碍，降低了氧摄取、呼吸链的电子流以及ATP合成，出现无氧代谢增加、氧自由基产生过多和细胞凋亡 导致线粒体病的遗传缺陷包括线粒体基因的突变和核基因的突变 mtDNA突变所致的线粒体病不超过10-15%，故大部分患者为核基因缺陷所致 * 常见线粒体突变相关综合征 * MELAS 综合征 MELAS(Mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidosis and stroke-like episodes)综合征，又称线粒体脑病－乳酸酸中毒－卒中样发作综合征 mtDNA :3243 A﹥G 突变最常见，约占80% * MELAS 综合征临床特点 反复卒中样发作（有CT或MRI证实的脑局灶异常） 至少以下两条：智力发育落后、惊厥、反复头痛以及呕吐 多在15岁前起病 生后数年内仅表现为运动和认知功能发育轻度迟缓 以后逐渐发现身材矮小、消瘦、癫痫发作、智力低下进行性加重，部分病人有多毛 反复出现头痛、呕吐、急性偏瘫（可两侧交替发生），部分病人有偏盲及皮质盲 随卒中样发作的次数增加，智力低下进行性加重 疲劳、感染、发热或情绪应激可加重症状 * MELAS 实验室检查 急性发作期血、脑脊液乳酸增高 CT或MRI可见广泛的卒中样病变，其特征是脑内病变所在部位与血管供血区不符合，可出现在大脑灰、白质以及脑干，一定时间后可消散，多遗留轻