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HER2及卵巢上皮性癌探究现状 ［摘要］ITER2在多种肿瘤中过表达和(或)突变，并与其 发生发展及预后密切相关。卵巢上皮性癌病死率居女性生殖 肿瘤首位，目前传统治疗效果不佳。本文对卵巢上皮性癌中 HER2表达，以及针对其靶向的肿瘤治疗研究进行综述。 ［关键词］HER2；卵巢上皮性癌；靶向治疗 ［中图分类号］R737 ［文献标识码］A ［文章编号］ 1673-7210 (2012) 12 (c) -0060-04 卵巢上皮性癌病死率居女性生殖肿瘤首位，目前各种传 统治疗方法效果不显，处于瓶颈”期，需要新的治疗途径 来改善患者的长期生存率和清除耐药肿瘤细胞，个体化靶向 治疗愈显重要。HER2原癌基因通过扩增或转录异常而过表 达，也可通过基因突变被激活，与多种上皮细胞起源的肿瘤 发生关系密切，为抗肿瘤治疗提供了理想靶点。近年来对 HER2蛋白在卵巢上皮性癌中的过度表达及其意义成为临床 与病理学关注的热点。 1 HER2的概述 HER2/neu/erbB2 (human epidermal growth factor receptor-2 )是一种原癌基因，属表皮生长因子受体 (epidermal growth factor receptor, EGFR) 家族 成员之一，胞内区具有内在酪氨酸激酶活性，且含自身酪氨 酸磷酸化位点［1］,同属于受体酪氨酸激酶（RTK）超家族。 HER2主要在胚胎时开始表达，成年后在少数正常组织中 低表达或不表达。人类该基因定位于17q21,编码产物为 185kD的跨膜糖蛋白pl85o当细胞表面HER2受体达到一定 密度时，形成的同源二聚体或多聚体才能引起持续活化而无 需配体结合［2］,从而使得细胞无限生长和癌基因转化。可 溶性配体，如EGF和转化生长因子a （TGF- a ）等与EGFR 家族其他成员结合后，可导致受体形成同源二聚体或异源二 聚体°HER2蛋白是异源二聚体的首选伴侣分子，且异源二聚 体介导的细胞增值信号比同源二聚体更强。 目前发现在配体或抗体作用下，细胞膜上对应RTK受体 发生二聚体化（首选结合HER2蛋白），激活胞内酪氨酸激酶, 同时HER2蛋白自身酪氨酸磷酸化，被下游一系列信号蛋白 识别并特异结合，激活信号级联反应，最终使核内早期反应 基因如c-fos、c-jun等转录水平增加，引起细胞增殖、分 化、迁移及肿瘤形成［3］。EGFR家族成员也可以通过非配体 依赖机制被激活，包括被其他酪氨酸激酶受体、G-蛋白偶联 受体和粘连蛋白等激活［4］。受体二聚体化可激活TPK活性, 使受体竣基端酪氨酸残基发生自身磷酸化，从而启动一系列 信号转导通路（包括MAPK和 PI3K-Akt 通路等），介导细 胞的增殖、分化、抗凋亡等过程。HER3缺少细胞内酪氨酸激 酶活性，HER2-HER3二聚作用导致酪氨酸激酶磷酸化，从而 激活细胞内的信号通路［5］,所以近期的研究结果将检测 HER3作为HER2的相关因子。 HER2控制细胞增殖和能动性，其突变和扩增已被发现和 许多肿瘤相关，如乳腺癌、卵巢癌、肺癌、前列腺癌和结肠 癌［6］。在多种恶性肿瘤组织中存在着扩增和(或)HER2蛋 白的高表达状态，而HER2蛋白表达与否与肿瘤的不良预后 有关，也与肿瘤对化疗、生物治疗的敏感性呈明显的负相关 ［7-10］ o其过度表达的肿瘤细胞对化疗不敏感； 它参与了 抑制细胞凋亡，促进肿瘤细胞存活；上调血管内皮生长因子 (VEGF),促进肿瘤新生血管生成；增加肿瘤细胞的侵袭力, 破坏机体组织抗侵袭屏障等。在一些研究HER2过度表达已 与进展期、分化不良、抗化疗和短生存率的肿瘤相关联［11］。 V订la-Moruzzi［12］研究发现,HER2调控的细胞能动性的酪 氨酸激酶包括PTPN12. ERK5和FAK,这为HER2与细胞能动 机制复杂的相关理论描述了新的方面。因此，HER2是肿瘤 免疫治疗研究的一个重要靶分子。 这些基础研究为以HER2为靶向的肿瘤治疗和针对其信 号转导通路的信号转导干预治疗提供了理论基础和实验依 据。目前最常见的治疗方式是，单克隆抗体和酪氨酸激酶抑 制剂。 2 HER2表达与卵巢上皮性癌 尽管HER2在卵巢上皮性癌中的具体作用还不十分清 楚［13］o但HER2由于在卵巢上皮性癌中的过度表达及其临 床治疗意义成为临床与病理学关注的热点。 多数使用的免疫组化方法表明，HER2在卵巢上皮性癌中 蛋白表达相对较低，多数为“1+” ,且结论一直都不相一致。 近年来大宗病例研究结果总结，范围在5%?35% （表1） ［14-22］ o HER2在卵巢上皮性癌中表达结果差异大的原因除 了可能与不同实验室、种族、肿瘤临床病理分期评定标准、 HER2阳性评定标准以及小样本量等相关，另外可能与HER2 在众多病理类型的