十二作用于肾上腺素能受体的药物.pptVIP

* * * 本世纪药学进展的里程碑之一 广泛应用 心绞痛、高血压、心律失常 * 自1964年临床第一个β受体阻滞剂应用以来，迄今为止在临床上应用的β受 阻滞剂己有20多种，至今仍为心血管疾病的一线药物，其中普茶洛尔仍 最早且应用最广泛的药物。 20世纪50年代，人们发现了一种异丙肾上腺素的衍生物，即儿茶酚轻基被 替代的物质，3，4一二氯异丙肾上腺素(DCI)，但是没有用于临床。将其3， 二氯取代基替代一个碳桥而形成的蔡乙醇胺衍生物一丙蔡洛尔，为临床候选药物， 于1962年被推广，但由于在动物实验中发现有致癌作用而于1963年被撤回。 上述事件后不久，研究者发现丙蔡洛尔的苯乙醇胺结构中可以插入一个亚 基氧桥OCH2，由此产生了普茶洛尔，于是出现了作用改良的β一肾上腺素阻滞剂 普蔡洛尔属于苯氧丙醇胺类化合物，是第一个临床上成功的β一受体阻滞剂 。 其发明者James Black于1988年获诺贝尔医学奖和英国女王奖。肾上腺素受 体阻滞剂(β一受体阻滞剂)的发现和临床应用是本世纪药理学和药物治疗学上的里 程碑之一。 * 研究者发现丙蔡洛尔的苯乙醇胺结构中可以插入一个亚 基氧桥OCH2，由此产生了普茶洛尔，于是出现了作用改良的β一肾上腺素阻滞剂 普蔡洛尔属于苯氧丙醇胺类化合物，是第一个临床上成功的β一受体阻滞剂 。 其发明者James Black于1988年获诺贝尔医学奖和英国女王奖。肾上腺素受 体阻滞剂(β一受体阻滞剂)的发现和临床应用是本世纪药理学和药物治疗学上的里 程碑之一。 James爵士开发了两种重磅药物——心得安（Propranolol）和合成出甲氰咪胍（Cimetidine），其创造的股东价值可能超过任何一个战后的英国企业。但是James爵士的目标从不是盈利，而是追求化学成就。 * 普蔡洛尔最初用于治疗心绞痛，因为实验表明其具有良好的抗心律失常作用。 在临床抗心绞痛实验中，又发现其具有抗高血压性质，从而在随后的几十年广泛应用于抗高血压。普蔡洛尔也作为心律失常的治疗药物被快速推广。另外，因为脂溶性高，能进入CNS(中枢神经系统)，普蔡洛尔也用于治疗中枢神经体系失调疾病，如焦虑症等。近年来，研究发现普蔡洛尔有更多新的用途（预防偏头痛）。 * 4-取代苯氧丙醇胺 心房以β1为主，但同时含有1/4的β2受体 降低药物的副作用 – 较少发生支气管痉挛，适宜于哮喘病人使用 糖尿病人应用选择性β1受体阻滞剂胰岛细胞上的β-受体属于β2-亚型 非选择性β-受体阻滞剂会延缓低血糖的恢复 * * t1/2 8min 几乎无副作用 * * * * * * * * a1受体激动剂：升高血压和抗休克 a2受体激动剂：治疗鼻粘膜充血、止血 和降低眼压 中枢a2受体激动剂：降血压 b1受体激动剂：强心和抗休克 b2受体激动剂：平喘和改善微循环，及防止早产 b3受体激动剂：尚在研究中，可调节人体内热量平衡、葡萄糖代谢、能量消耗，纠正产热不足，临床有望用于治疗糖尿病和肥胖症 * * 消旋化某些旋光化合物（见旋光异构）在一定条件下转变为非旋光外消旋体的过 * * Potassium hydroxide氢氧化钾 Sodium hydroxide氢氧化钠 Ammonia ,氨水 Alkali carbonates碱金属碳酸盐 pKa（HB+) 10.6 pKa（HA) 8.9 * 消旋化某些旋光化合物（见旋光异构）在一定条件下转变为非旋光外消旋体的过 程 测定比旋度值可用来鉴别药物或判断药物的纯杂程度。《中国药典》要求测定比旋度的药物很多，如肾上腺素、硫酸奎宁、葡萄糖 * * 两种代谢酶代谢失活 MAO（单胺氧化酶） COMT（儿茶酚氧位甲基转移酶） * 光学活性体 ?? R构型Adrenaline为左旋体 – 活性比右旋体约强12倍 – 消旋体的活性只有左旋体的一半 * * * * 苯环上不带有酚羟基，不受COMT的影响，虽作用强度较肾上腺素为低，但作用时间比后者大大延长，且具有较强的中枢兴奋作用。口服有效。 a-碳上带有一个甲基，因空间位阻不易被单胺氧化酶代谢脱胺，也使稳定性增加，作用时间延长。但a-碳上烷基亦使活性降低，中枢毒性增大。 有两个手性中心 * 赤藓糖型（Erythro-） * （-）麻黄碱的绝对构型为1R2S，是四个异构体中活性最强的，为临床主要药用异构体。 b-碳构型反转的伪麻黄碱（+）Pseodoephedrine（1S2S），没有直接激动肾上腺素受体作用，只有间接作用，但中枢副作用也较小，有些复方感冒药中用其作鼻充血减轻剂。 * 麻黄，又名草麻黄。生长在温带干旱区，在我国东北、华北、西北干旱、半干旱地区，生于固