药物化学-第十三章作用于kama-氨基丁酸能神经的药物20160427.pptxVIP

第十三章 作用于?-氨基丁酸能神经的药物;主 要 内 容;?-氨基丁酸能神经系统是重要的抑制性神经系统，?-氨基丁酸(?-aminobutanoic acid，GABA)为该神经系统的化学递质。?-氨基丁酸能神经元变性、功能改变及其递质异常与多种精神疾病有关，包括癫痫、帕金森氏症、迟发性运动障碍、酒精依赖和睡眠障碍性疾病等。;第一节 ?-氨基丁酸能神经系统的生理生化特征;正构结合位点;内源性配体?-氨基丁酸在?亚单位与?亚单位之间的位置与受体结合，造成受体构象改变，使中央氯离子通道启开，该位点称为正构结合位点(orthosteric site) 受体上还存在一些结合位点，可使受体的构象改变能对内源性配体的作用产生影响，这些位点称为变构结合位点(allosteric site) GABAA受体主要分布于中枢神经元胞体部位，激活时氯离子通道开放，Cl-内流使膜超极化，产生抑制性突触后电位(IPSP)，抑制突触后神经元兴奋和神经信号传递。;;第二节 拟?-氨基丁酸药;一、GABA受体激动剂;普罗加比(Progabide)为GABA的前体药物;;二、GABA转氨酶抑制剂和GABA重摄取抑制剂;二、GABA转氨酶抑制剂和GABA重摄取抑制剂;丙戊酸(Valproic Acid)是1963年Meunierz在筛选抗癫痫药物时，意外发现作为溶剂的丙戊酸本身有很强的抗癫痫作用，进而研究和发展了一类具有脂肪羧酸结构的抗癫痫药物。 作用机制一般认为是通过抑制GABA转氨酶的活性，减少了GABA的降解代谢，同时还增加GABA的合成，从而提高脑内GABA的含量。;三、GABA受体变构激动剂;（一）1,4-苯二氮卓类;药物名称;苯二氮卓类药物;;（1）A环上7位有吸电子基团增加活性 当7位引入吸电子取代基时，药物活性明显地增强，吸电子性越强，作用越强，其次序为NO2＞Br＞CF3＞Cl。 （2）C环上2’位取代基对活性的影响 C环取代也是产生作用的重要药效团之一，无苯取代的化合物没有镇静催眠活性。5位苯环的2’位引入体积小的吸电子基团如F、Cl可使活性增强。;2. 苯二氮卓类药物的构效关系;（4）生物电子等排体仍有较好的镇静催眠作用 将苯二氮卓的苯环用生物电子等排体如噻吩等杂环置换时，仍保留较好的生理活性。 当1位N上引入?CH2CF3，2位上O被电子等排体S替代时，仍具活性。;（5）1位和2位拼入三氮唑可提高稳定性并能提高对位点的亲和性 1，2位的酰胺键和4，5位的亚胺键，在酸性条件下两者都容易发生水解开环反应，因此，该类药物不稳定、作用时间短。 在1,4-苯二氮卓的1，2位拼上三唑环，不仅可使代谢稳定性增加，而且提高了与受体的亲和力，活性显著增加。;（6）4，5位拼入含氧噁唑环增加药物的稳定性 4，5位双键是重要的药效团，双键饱和时可导致活性降低。为了减少4，5开环代谢，可在4，5位并入四氢噁唑环。前体药物。 卤噁唑仑的作用部位在大脑边缘系统，阻止各种刺激向觉醒系统传导而诱发睡眠，对神经障碍造成的失眠效果最好。;3. 苯二氮卓类药物的稳定性;4. 苯二氮卓类药物的代谢;;（二）非1,4-苯二氮卓类;（三）巴比妥类;巴比妥类药物分类;1. 巴比妥类药物的构效关系;（1）酸性解离常数对药效的影响; 巴比妥类药物在pH7.4时解离状况;（2）油水分配系数对药效的影响;;5位C上的修饰;N上的修饰;O上的修饰;巴比妥类药物的构效关系;（3） 代谢过程对药效的影响;;;;水解开环;2. 巴比妥类药物的稳定性;（四）其他类（自学）;第三节 抗?-氨基丁酸药;一、GABA受体拮抗剂;二、苯二氮卓位点拮抗剂;三、GABA受体变构位点反向激动剂;小 结;