药物化学-第十八章 作用于阿片受体的镇痛药2.pptxVIP

第十八章 镇痛药 Analgesics 2 疼痛概述 疼痛：多种疾病的常见症状之一。 分类：快痛（锐痛）和慢痛（钝痛）。 病理生理意义：疼痛是直接作用于身体的伤害性刺激在脑内的对应，也是一种保护性警觉功能；但剧烈疼痛不仅使病人感觉痛苦，而且常伴随情绪、心血管、呼吸等异常，甚至休克。 3 是指作用于中枢神经系统，选择性地缓解或消除痛觉的阿片样镇痛剂（Opioid agents）。 镇痛药可以减轻由疼痛引起的不愉快情绪，如恐惧、紧张、焦虑、不安等，但并不影响意识，也不干扰神经冲动传导，其中大部分为麻醉性（或成瘾性）镇痛药（Narcotic analgesics）。 镇 痛 药 4 镇痛药的分类 按来源分为：吗啡生物碱类（吗啡及其衍生物）、半合成和全合成镇痛药三大类。 按机理分为：阿片受体激动剂、混合的激动－拮抗剂（阿片受体部分激动剂）、阿片受体拮抗剂。 5 第一节 吗啡及其衍生物 罂粟，是鸦片、吗啡、海洛英的原植物。 6 天然吗啡具有左旋光性，由5个环稠合而成的刚性结构。 B/C环呈顺式，C/D环呈反式，C/E环呈顺式，C5,C6,C14上的氢与D环顺势，分子中有5个手性中心（5R,6S,9R,13S,14R）。 吗啡的镇痛活性与其立体结构严格相关，仅(-)-吗啡有活性。 一、吗啡 （Morphine） 7 吗啡的性质： （1） 化学性质 吗啡结构中3位有酚羟基，呈弱酸性；17位的叔氮 原子呈碱性； －酸碱两性，临床上常用其盐酸盐 8 　　 a. 光照不稳定性 b. pH和温度的不稳定性 pH=4最稳定； 吗啡注射液，pH=3-5，充入氮气，加焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠等抗氧化剂。 （2） 稳定性 9 　　 吗啡与酸性条件加热，经分子重排可生成阿扑吗啡－－多巴胺受体的激动剂，可兴奋中枢的呕吐中心，作为催吐剂。 10 吗啡分子的结构修饰 11 二、C3-OH的改造 可待因具左旋光性。在阿片中含量较低，主要以吗啡为原料经甲基化反应制备。 可待因分子中无游离酚羟基，性质较吗啡稳定，但遇光仍易变质，需避光保存。 可待因为弱m激动剂，镇痛作用为吗啡的1/20，是临床上最有效的镇咳药，有中度成瘾性。 可待因（ Codeine ） 12 二、C6-OH的改造 镇痛活性是吗啡的5倍 活性是吗啡的两倍 成瘾性更强 13 将吗啡的N-CH3 用其他烷基、链烯烃或芳烃基取代，其中镇痛活性最强的是N-β- 苯乙基去甲吗啡（ N-β- phenylthylnormophine），镇痛作用比吗啡强14倍左右。 烯丙吗啡（Nalorphine），具有激动-拮抗双重作用，作为拮抗剂可以拮抗吗啡的全部生理作用，单独作为镇痛药，几乎无成瘾性，但它在镇痛剂量时有严重的焦虑、致幻等精神症状，不能用于临床。 三、17位结构修饰 14 羟吗啡酮的衍生物纳洛酮（Naloxone）及纳曲酮（Naltrexone）为阿片受体的纯拮抗剂，小剂量能迅速逆转吗啡类作用，临床上用作吗啡类药物中毒的解救药，也可以用作研究阿片受体的工具药。 三、7，8位双键还原、14位羟基化 四、环加成修饰 阿片的成分之一 双烯结构 镇痛活性 惊厥副作用 镇痛作用强，不适合成药 16 五、吗啡类药物的构效关系 17 阿片受体分型及其效应 μ、δ、κ μ 受体镇痛活性最强，成瘾性也最强，是产生副作用的主要原因。 δ 受体成瘾性小，镇痛作用也不明显 κ 受体镇痛活性介于前两者之间，但在镇痛的同时有明显的致焦虑作用，有证据表明κ受体对μ受体介导的反应有调节作用 第二节 阿片受体及内源性配体 （自学） 18 第三节 合成镇痛药 一、吗啡喃类 二、苯吗喃类 三、哌啶类 四、氨基酮类 五、其他合成镇痛药物   一、吗啡喃类（Morphinans） 吗啡结构中去掉4, 5-醚键后称为吗啡喃，结构与吗啡立体结构相同。吗啡E环对活性无影响 。 镇痛作用弱 吗啡的6倍 一、吗啡喃类（Morphinans） 激动－拮抗混合型药物（拮抗性镇痛药） 阿片μ受体拮抗剂，阿片κ受体激动剂 5倍 用于中重度止痛，麻醉的辅助药物 二、 苯吗喃类（Benzomorphans） 非那佐辛为μ受体激动剂，  10倍 喷他佐辛是第一个非麻醉性镇痛药，激动/拮抗剂，成瘾性很小 环佐辛镇痛及拮抗作用均较强 22 盐酸哌替啶 Pethidine Hydrochloride 又名度冷丁(Dolantin) 三、哌啶类 1. 4-苯基哌啶类 23 是典型的阿片m受体激动剂，镇痛活性弱于吗啡（1/10），起效快，维持时间短，但成瘾性也弱，呼吸抑制较小，不良反应较少，口服效果比吗啡好。 临床上用于外伤性疼痛和平滑肌痉挛，分娩时镇痛及癌症患者晚期缓解疼