药物化学-第十五章 作用于肾上腺素能神经系统的药物 .pptVIP

* * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * 四、肾上腺素受体激动剂的构效关系 R-构型肾上腺素的羟基可与受体特定区域上的位点相互作用，构型的差异可造成羟基与该位点在空间上不能匹配 五、单胺氧化酶抑制剂 可以催化体内单胺类递质代谢失活的酶。 可以通过抑制该酶的活性而减少脑内去甲肾上腺素和5-羟色胺的氧化脱胺代谢，使脑内受体部位神经递质去甲肾上腺素或5-羟色胺的浓度增加，利于突触的神经传递而达到抗抑郁的目的。 五、单胺氧化酶抑制剂 MAO-A与去甲肾上腺素和5-羟色胺的代谢有关，所以如果特异性地与MAO-A作用，则能提高药物的选择性而减少这类抗抑郁药的副作用。 可逆性MAO-A抑制剂 体外活性弱，体内经代谢发挥作用 六、去甲肾上腺素重摄取抑制剂 神经突触对去甲肾上腺素的重摄入，可降低脑内去甲肾上腺素的含量，因此去甲肾上腺素重摄入抑制剂能提高突触间隙的NA水平，是重要的抗抑郁药。 六、去甲肾上腺素重摄取抑制剂 通过抑制神经末梢对NA和5-HT的再摄取，减少NA和5-HT的氧化脱胺代谢，增加突触间隙的NA和5-HT的浓度，促进神经传递与受体作用，而产生抗抑郁作用。 药物显效慢 丙咪嗪体内脱甲基产物， 也有抗抑郁作用 起效快，兼具抗焦虑作用 对去甲肾上腺素和5-羟色胺重摄取均有抑制作用，是广谱的抗抑郁药。它在肝脏内代谢生成的活性代谢产物去甲氯米帕明，其血药浓度是原药的2倍，也具有抑制去甲肾上腺素重摄取的作用。 六、去甲肾上腺素重摄取抑制剂 镇静作用较强，用于治疗焦虑性抑郁症 可选择性地抑制中枢突触部位对去甲肾上腺素的再摄取 活性代谢产物，抗抑郁作用比丙米嗪强，可提高患者的情绪。 第三节 肾上腺素受体拮抗剂 adrenergic receptor antagonists ?-受体拮抗剂 b-受体拮抗剂 一、?-受体拮抗剂 1. 非选择性?受体阻断剂 对?1和?2受体都有阻断作用，阻断?1受体可产生降压作用，阻断突触前?2受体，促使去甲肾上腺素的释放，使血压升高。 两种作用相互抵消，该类药物的降压作用弱、时效短，不良反应较多。 非选择性?-受体拮抗剂 酚妥拉明 Phentolamine 妥拉唑啉 Tolazoline 酚苄明 Phenoxybenzamine 2. 选择性?1-受体拮抗剂 舒张血管平滑肌，降低外周血管阻力，松弛膀胱颈、前列腺和尿道平滑肌的作用，临床上用于治疗高血压和良性前列腺增生症，降压时不引起反射性心动过速。 哌唑嗪 Prazosin 特拉唑嗪 Terazosin 多沙唑嗪 Doxazosin 2. 选择性?2-受体拮抗剂 去甲肾上腺素和5-羟色氨放释增加，突触后神经元兴奋传递起到抗抑郁的作用。 镇静，缓解与抑郁有关的焦虑，改善睡眠 二、?受体拮抗剂 可竞争性的与肾上腺素能?受体结合从而阻断肾上腺素能神经递质或?激动剂的效应 对心脏兴奋的抑制作用和对支气管及血管平滑肌的舒张作用 1. 非选择性b-受体拮抗剂 芳氧基丙醇胺类基本结构 对b1、b2-受体无选择性，在治疗心血管疾病时（心律失常，缓解心绞痛以及降低血压等 ），因同时阻断b2-受体而可引起支气管痉挛和哮喘等副作用。 非选择性b-受体拮抗剂 普萘洛尔 Propranolol 心绞、窦性心动过速、心房扑动及颤动等室上性过速，也可用于房性或室性早搏及高血压等病的治疗。 噻吗洛尔 Timolol 美替洛尔 Metipranolol 非选择性b-受体拮抗剂前药 波吲洛尔 Bopindolol 长效 2. 选择性b1-受体拮抗剂 苯环4位取代，N上异丙基 美托洛尔 Metoprolol 阿替洛尔 Atenolol 比索洛尔 Bisoprolol 超短效b1-受体拮抗剂 利用软药设计原理，在分子中引入代谢时易变的基团 艾司洛尔 Esmolol 3. 混合型?/b受体拮抗剂 拉贝洛尔 卡维地尔 Labetalol Carvedilol 4. b-受体拮抗剂的构效关系 b-受体拮抗剂的结构特点 芳氧基丙醇胺的基本结构与b-受体激动剂的苯乙醇胺一致 具苯乙醇胺基本结构的b-受体拮抗剂 索他洛尔 Sotalol 拉贝洛尔 Labetalol b-受体拮抗剂的结构特点 对芳环部分的要求不甚严格，可以是苯、萘、芳杂环和稠环等。苯环对位取代的化合物，通常对b1-受体具有较好的选择性。 b碳原子的手性要求与b-受体激动剂一致，芳氧丙醇胺类为S-构型，苯乙醇胺类