课件：药物剂型和制剂的设计.pptVIP

* * * 在原料药的晶型得以充分认识比并进行了必要的控制后，还应该考虑其在制剂加工过程中可能因制剂工艺及辅料而发生晶型改变的问题。因为从药物原料到固体制剂成品，需要多步工艺过程。 但其实, 最简单而有效的方式是采用直接压片的生产工艺，以避免湿，热对晶型转变的影响。 * Chlorpropamide:氯磺丙脲（降糖） Clenbuterol * * * Ref. 1.FDA,Guidance for industry.Extended release oral dosage form:development,evaluation,and application of in vitro/invivo correlations. /cder/guidance/index.htm 2.FDA,Guidance for industry,Waiver of in vivo bioavailability and bioequivalence studies for immediate release solid oral dosage forms based on a biopharmaceutics classification system.CDER/FDA, August 2000 3.Amidon,GL., et.al., A theoretical basis for a biopharmaceutic drug classification:The correction of in-vitro drug product dissolution and in vivo bioavaliability. Pharm.Res. 12:413-420,1995 类别 溶解度 渗透性 制剂要求说明 药物示例 BCS I 高 高 药物迅速溶解并且易于吸收 对速释药物不存在生物利用度问题 维拉帕米 茶碱 咖啡因 美托洛尔 BCS II 低 高 药物的溶解受到限制，但是能很好吸收 生物利用度受到剂型和释药速度限制 萘普生 硝苯地平 酮基布洛芬 酮康唑 尼卡地平 灰黄霉素 卡马西平 尼索地平 BCS III 高 低 药物的渗透受到限制 如果药物在吸收相不溶解或释放则生物利用度不完全 ?-甲基多巴 雷尼替丁 阿昔洛韦 恩拉普利 安替洛尔 BCS IV 低 低 难于形成药品来提供稳定的生物利用度 需要考虑其他给药途径，或采用特殊制剂手段 夫塞米 氯噻嗪 * 生物利用度受到下列因素限制：水中溶解度/胃肠道方式 分子量 (MW) 500 计算的辛醇/水分配系数(cLogP) 5 氢键供体数 5 氢键接受体数 10 吸收差 Ref. 1.Lipinski et al. Experimental and computational approaches to estimate solubility and permeability in drug discovery and development settings. Adv Drug Deliv Rev. 1997, 23: 325 2.Waterbeemd et al. Relations of Molecular Properties with Drug Disposition: The cases of Gastrointestinl Absorption and Brain Penetration. In. Pharmacokinetic Optimization in Drug Research Test, B.; Waterbeemd, H. v. d.; Folkers, G.; Guy, R.;Eds.Verlag Helvetica Chimica Acta and WileyVCH: OchsenfurtHohestadt 2001 * 在pH1~7范围内，溶解度（水、0.9%氯化钠、0.1mol/L盐酸、pH7.4的磷酸盐缓冲液等）1%可能出现吸收问题 特性(intrinsic)溶出速率1mg/cm2·min，吸收一般不受限（分子或部分离子型药物才能吸收） 溶解度-pH：口服药物必须考虑到胃肠道pH环境，可以估计药物在胃或小肠溶解的程度-加入酸性或碱性辅料有助于增加药物溶解度 稳定性-pH-药物吸收关系（药物降解速度-pH作图）：药物在酸碱作用下，