课件：第二章--中枢神经系统药物2.pptVIP

* 抑郁症的原因 可能与脑内神经递质浓度的降低有关 －去甲肾上腺素（NE） －5-羟色胺（5-HT） * 抗抑郁药的分类 按作用机理 －去甲肾上腺素（NE）重摄取抑制剂（三 环类抗抑郁药） －单胺氧化酶抑制剂(MAOIs) －选择性5-羟色胺（5-HT）重摄取抑制剂 (SSRIs) －其它类 * 盐酸丙咪嗪Imipramine Hydrochloride 乙撑基替代吩噻嗪的硫－－三环类药物 N,N-二甲基-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-丙胺盐酸盐 10,11-dihydro-N,N-dimethyl-5H-dibenz[b,f] zapine-5-propanamine hydrochloride * 白色或类白色的结晶性粉末 无臭或几乎无臭，遇光渐变色，mp.170~175℃ ，游离碱的pKa为9.5 水、乙醇或氯仿中易溶，在乙醚中几乎不溶 加硝酸显深蓝色－－鉴别 1 理化性质： * 稳定性 在稳定性试验中降解反应： * 2 体内代谢： * 3 适应症 本品适用于治疗 －内源性抑郁症 －反应性抑郁症 －更年期抑郁症 －小儿遗尿 * 4 药物制备： 以亚氨基联苄为原料，经烷基化，成盐等 * 盐酸氟西汀（百忧解） Fluoxetine Hydrochloride N-甲基-3-苯基-3-(-4-三氟甲基苯氧基)丙胺盐酸盐 N-methyl-?-[4-(trifluoromethyl) phenoxy] benzenepropanaminehydrochloride * 性状 白色或类白色结晶性粉末 易溶于甲醇，微溶于水 手性：S异构体活性强，常用外消旋体 * 作用机理 选择性5-羟色胺重摄取抑制剂 －提高5-羟色胺在突触间隙中的浓度，从而改善病人的情绪 用于抗抑郁，选择性强 较少抗M受体的副作用和较少的心脏毒性 * 合成 * 1. 写出抗精神病药物按化学结构的分类及其代表物。 2. 写出两种抗抑郁症药物结构式和化学名。 3. 列举四种吩噻嗪类药物的名称。 * 1.简述巴比妥类药物的构效关系。 2.写出异戊巴比妥的合成反应。 3.简述地西泮的主要代谢途径。 4.写出地西泮的水解反应式。 5.写出苯妥因英钠的结构式和化学名，并简述其主要代谢途径。 6.氯丙嗪化学结构式, 主要临床用途。 7.简述吩噻嗪类药物的构效关系。 8.简述二苯并二氮卓类抗精神病药物的构效关系。 课后作业 * * 指示氢 吩噻嗪：蒽的9，10－位C原子被N、S原子所替代而成的三环化合物。 THANK YOU SUCCESS * * 可编辑 * THANK YOU SUCCESS * * 可编辑 * 化学性质 结构中有苯并噻嗪母环，易被氧化 －－在空气或日光中放置渐变红色 注射液在生产中可加入对氢醌、连二亚硫酸钠、亚硫酸氢钠或维生素C等抗氧化剂 * * 严重的光化毒反应部分病人用药后，在强烈日光照射下，分解产生的自由基与蛋白质发生过敏反应 * 鉴定 硝酸显红色， 逐渐变淡黄色 与FeCl3作用，显稳定红色 * 2、体内代谢： 肝脏内代谢 代谢复杂 代谢过程主要有N-氧化、硫原子氧化、苯环的羟基化，侧链去N-甲基和侧链的氧化 氧化产物和葡萄糖醛酸结合通过肾脏排出 * 代谢: * 代 谢 1、5位S氧化与再氧化 2、10位N脱侧链 3、3位氧化 羟基化 甲氧基化 磺化 4、侧链N脱甲基（1个，两个） 5、侧链N羟基化 6、侧链脱N氧化成酸 * 3、构效关系： 侧链可以改变，如用哌嗪替代-N(CH3)2形成新的类型，改变油水分配系数，哌嗪上尚可取代，得到长效药 * 构效关系 2位取代以电负性越强越好。其中CF3C1COCH3H。 三氟拉嗪抗精神病活性为氯丙嗪的4倍，乙酰丙嗪的作用弱于氯丙嗪，但毒性亦较低 吩噻嗪环上的氮原子(10位)与侧链碱性氨基之间三个碳原子为宜 侧链末端的碱氨基可以是叔胺、二甲氨基，侧链上的氮也可以是哌啶基或哌嗪环，引入羟乙基保证合适的油水分配系数。如奋乃静和氟奋乃静 侧链上含有伯醇基的酯类，药效维持时间延长，如氟奋乃静庚酸酯及氟奋乃静癸酸酯，前者可维持1周，后者2～3周 * 4、药物的合成： 邻氯苯甲酸和间氯苯胺为原料，进行Ullmann反应，高温下脱羧后，与硫熔融，环合成2-氯吩噻嗪母环，再与N，N-二甲基-3-氯丙胺缩合，生成氯丙嗪，最后成盐酸盐 * 氯丙嗪与多巴胺构象比较 * 多巴胺受体 B: 立体专属区，3个碳原子，R为H时活性高 R非H时左旋异构体活性高 A：立体专属性最低 三点相互适应学说 * * 二 噻吨类 吩噻嗪类 噻