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瘦素与慢性肾功能衰竭 慢性肾功能衰竭(chronic renal failure , CRF )是临床常见病, 并发症多,预后差,病理生理紊乱机制复杂。营养不良、高血压、胰 岛素抵抗等都是慢肾衰发展到一定阶段的常见并发症,严重影响患者 生活质量和预后。其中营养不良还可进一步导致免疫功能低下和贫 血，是影响尿毒症透析患者长期生存率的主要因素之一,而食欲低下 导致营养摄入减少，可能是引起慢性肾衰营养不良的主要原因。胰岛 素抵抗也可加重营养不良,在尿毒症高血压发病中亦起重要作用。目 前的透析治疗对尿毒症营养不良、高血压等尿毒症常见病理生理紊乱 的纠正效果不佳。可能是由于患者血清中还存在分子量较大、不能被 常规透析疗法所清除的尿毒症毒素所致［11 □ □ 新近发现，脂肪组织可分泌一种称为〃瘦素〃(Leptin )的蛋 白，分子量约16 000 ,具有抑制食欲、增加蛋白质降解和抵抗胰岛 素活性的作用［2-41其在尿毒症患者的血清浓度明显升高［5 1 提乔Leptin可能在尿毒症营养不良、咼血压及咼糖血症中起重要作 用。 □ 本文就Leptin的来源、表达的调节、结构、功能及其在尿毒症 营养不良、高血压等常见并发症发病中的作用等方面作一简要综述。 1 Leptin表达的调节 1994年忆hang等［2 ］从肥胖小鼠中克隆到肥胖基0( obese gene , ob gene ),其编码产物命名为Leptino不久，小鼠、大鼠 和人类的ob基因相继被克隆并定位。小鼠ob基因位于第6号染色 体，人ob基因位于7q31.3 ,二者均为单拷贝基因。ob基因在脊椎 动物中具有高度保守性。在人和小鼠之间z其编码区核苜酸序列有 84%同源性。人和小鼠的ob基因均包含3个外显子及2个内含子, 基因跨度分别为18 kb和650 kb ,分别转录3.5 kb和4.5 kb的 mRNAo □ □ Ob基因编码脂肪组织特异性mRNA ,翻译成167个氨基酸的 蛋白质，具有分泌蛋白的性质，其N端21个氨基酸为分泌信号肽, 血液循环中的Leptin为146个氨基酸的多肽类激素，其活性部位为 106 - 140个氨基酸残基。Leptin分子量约16 000,通过特异性 受体及多重神经肽通路作用于中枢神经系统，抑制食欲,增加能量消 耗,具有降低脂肪沉积的作用,在人类肥胖的发展过程中起拮抗和抑 □ ob基因只在成熟的脂肪组织中表达，并且不同部位脂肪组织 中的表达量各不相同。多数学者认为皮下脂肪较内脏脂肪的表达低， 最高表达部位通常在附睾(男性)和肾周组织。而Masuzaki等［6 ］ 硏究发现皮下脂肪组织ob mRNA水平较网膜、腹膜后和肠系膜脂 肪组织高。其它组织如脑、心、月市、肝、肾、胃、肠等均未发现有 ob基因的表达［2 1 □ □ 人体内Leptin含量存在性别差异,在体重指数相同的情况下, 女性Leptin水平高于男性，原因不明。年龄和种族则对Leptin影响 不大。目前已建立RIA和ELISA等方法测定血Leptin浓度，正常人 血浆水平为 0 ~ 100 pg / L。Considine 等［7 ］用 RIA 测定 136 例正常人(BMI 23 kg/ m2 )，平均血清Leptin浓度为7.5 pg / L。 硏究发现，血清中的Leptin稳定性较好，且不受标本收集方法、标 本溶血、高血脂及反复冻溶等变化的影响。甚至在20弋全血中， Leptin也能稳定保存48h以上。 □ □ 动物和人血Leptin水平具有明显的昼夜节律。午夜至早晨较 高,中午至下午较低。肥胖、消瘦及合并糖尿病时这种节律仍存在。 但Leptin脉冲性释放的频率、幅度及昼夜节律与性别、脂胖程度、 胰岛素水平有一定关系［8L □ ob基因的表达受多种因素的影响。目前认为，ob基因与神经 内分泌之间组成一个闭合环路，Leptin作用于下丘脑、胰腺等处发 挥功能，同时又受这些神经内分泌系统的负反馈调节。另外，Leptin 对其自身的表达也有调节作用。研究发现，胰岛素、葡萄糖等均可刺 激ob基因的表达。有人认为，葡萄糖对ob基因的上调是急性调节, 而胰岛素对ob基因的上调是慢性调节。胰岛素对Leptin的上调作 用也可能通过间接作用，因为单独使用胰岛素不能上调完全分化的 3T3-L1脂肪细胞的Lep tin mRNA的表达。体内外实验均证实糖皮 质激素可使ob基因表达增加，可能与下丘脑-垂体-肾上腺轴的反馈 调节有关。体外实验还发现，胞内cAMP水平升高可使Leptin表达 降低。交感神经系统兴奋，注射去甲肾上腺素或特异性肾上腺素 能受体激动剂异丙肾上腺素等均可使脂肪组织ob mRNA表达减 少MW Leptin水平快速下降。一些炎性因子如肿瘤坏死因子(TNF ), 白细胞介素1 (IL-1)