第二章+药物的化学结构与药代动力.ppt

四、水解作用 （三）小肠（pH7.5） 小肠接触面积较大（200m2），药物停留时间较长，吸收最好。 即使有相当大的离解度，也会因大面积的小肠绒毛而被吸收。 （四）大肠 表面积小。 大肠内的菌丛可对未吸收药物进行生物转化或代谢活化而使其易吸收。 直肠的血流较丰富，药物可经被动扩散吸收直接进入血液中，避免了口服时的胃肠道刺激和肝脏代谢。 栓剂：有气味的药物或需昼夜连续用药或丧失知觉的患者。 （五）生物利用度 定义：用进入血液循环中药量的份额和吸收的速率，表征药物被机体吸收的程度（药物不能够完全吸收）。 决定因素：药物的化学结构，物理化学性质，难溶物质的颗粒大小，制剂形式和质量。 （六）首过效应 药物自小肠吸收进入血液循环，首先经门静脉进入肝脏，有相当一部分药物分子被代谢，使药物活性降低。 （七）肝肠循环 定义：一些药物自肝脏分泌到胆囊并排入到小肠中，小肠又将药物吸收经门静脉再到达肝脏的过程。该循环直到药物在肝脏中代谢或经肾排泄完为止。 肝肠循环是药物长效的原因之一，也会引起药物蓄积中毒。并非所有的药物都有肝肠循环的作用。 （八）P-糖蛋白逆转作用 P-糖蛋白：（多药耐药基因产物）分子量为170000的膜蛋白，定位于小肠上皮细胞，具有能量依赖性地将药物从肠浆膜转运到肠粘膜而进入到腔肠的作用，这种作用为药物流出泵，是药物在小肠吸收的逆过程，是主动转运，对药物的肠道吸收起重要调节作用。 多药耐药逆转剂：能够抑制P-糖蛋白药泵作用的物质。 功能：抑制P-糖蛋白，使药物逆P-糖蛋白泵药方向转运，提高药物的吸收，有利于治疗。 三、药物的化学结构对吸收的影响 （一）溶解度对吸收的影响 水溶解性是药物吸收的先决条件。 溶解速度吸收速度，吸收过程与剂型关系较小； 溶解速度吸收速度，溶解速度是吸收的限速步骤。 同系列或同类型的固体物质的水溶解度与其熔点关系密切。熔点越高，溶解度越小。 别嘌呤醇及其衍生物的熔点和溶解度的关系 R mp(℃) 溶解度（mmol/L） H(别嘌呤醇) 365 5.73 203 16.53 例： 熔点是决定这类化合物溶解度的主要因素。 例： 熔点 溶解度 R = H 阿糖腺苷 260℃ 0.0018mol/L R = CHO 5-甲酰阿糖腺苷 175℃ 0.12mol/L （二）脂溶性对吸收的影响 分配系数：化合物的水溶性和脂溶性的物理量。 化合物在有机相和水相中分配达到平衡时的浓度比。 通常在正辛醇和水（或缓冲液）的系统中测定。 与吸收过程一般呈正相关关系。 巴比妥类的分配系数与吸收的关系 （三）解离性对吸收的影响 解离度越高，吸收越差。 解离度与化合物的解离常数和环境的pH有关。 pKa=pH+lg （酸） pKa=pH+lg （碱） 例：胃肠道驱虫药，引入季铵离子。 磺胺药，引入解离性基团。 琥珀磺胺噻唑 酞磺醋胺 （四）分子量对吸收的影响 同系列化合物中，分子量越小，越易被吸收。 药物分子连接在高分子上，可达到长效作用。 药物分子量通常500，在一定范围内变化不大。 （五）化学结构与吸收作用的定量关系 lgk = -a(lgP)2 + blgP – clg(U/D) + dlgM + elgχ+ f 其中lgk：吸收速率常数的对数；P：分配系数； （U/D)：解离度；M：分子量；χ：立体因素。 中性化合物或pKa相同的化合物，lg（U/D）为常数，若分子量或立体因素相近，方程简化为 lgk = -a(lgP)2 + blgP + c 说明化合物的分配系数决定吸收速率，二者多呈抛物线关系。 四、离体细胞模拟肠中吸收 药物的口服利用度是药物在胃肠道吸收效率的量度。 常规方法：整体动物试验，比较静脉注射与口服后血药浓度的差异。 缺点：动物种属和个体差异，用药量大，试验周期长 人结肠癌细胞（Caco-2）模型（体外试验模型） Caco-2细胞模型：评价体外吸收性能，预测药物在体内的吸收 Caco-2细胞模型的转运过程：Caco-2单细胞层 被动扩散 主动转运 吞饮作用 细胞基底 第五节 药物的化学结构与分布 特异性分布是药物具有选择性作用的前提。 分布过程：穿越毛细血管→转运到受体部位。 动力学观点：借助血液的流动到达体内各部位； 借助浓度差异，经被动扩散，分布到组织器官中。 ?毛细血管：有机分子（除蛋白质等大分子）可自由穿越； ?管壁上孔隙可通