神经生物学受体.pptVIP

主要内容;一、受体的发现;一、受体的发现;1926年Clark以乙酰胆碱抑制心脏为例，计算了药物发生作用时药量所含的分子数及其面积，并与心肌总表面积进行比较，表明药物分子只能覆盖心肌面积的0.016%，从定量计算领域为受体学说提供了支持。;一、受体的发现;1、占领学说(occupation theory) 占领学说分别由Clark和Gaddum于1926年和1937年提出，该学说认为：受体只有与药物结合才能被激活并产生效应，而效应的强度与占领受体的数量成正比，全部受体被占领时出现最大效应。;2、速率学说(rate theory) 1961年由Paton提出，速率学说认为，药物作用最重要的因素是药物分子与受体结合的速率。药物作用的效应与其占有受体的速率成正比，而与其占有的多少无关，效应的产生是一个新药分子和受体相碰时产生一定量的刺激，并传递到效应器的结果。 ;二、受体的分类;二、受体的分类;三、受???的特性;目前公认有3种阿片受体: mu, delta and kappa (m, d, k 或 MOR, DOR, KOR); 受体在生物体内的数量是有限的，当配体到达一定浓度时，即使再增加，与受体的结合值也不再改变。; 竞争性抑制: 由于受体具有饱和性，所以当几种结构类似的化合物（例如A和B）与同种受体结合时，会表现出竞争性抑制的现象。 利用受体的这一特性，可测定递质的释放量，也可对受体进行分离纯化。; 亲和力是指受体和配基之间的结合的能力。 亲和力的大小通常以配基与受体结合的解离常数KD表示，指占据半数受体所需的配基浓度。 例如对血管平滑肌的a1受体来说，去甲肾上腺素(Nor-epinephrine, NE), 肾上腺素(Epinephrine, E）异丙肾上腺素(Isoprenaline, ISO)与a1受体的亲和力由高到低，其升压效果也是由高到低。;各种阿片受体对各种阿片类多肽的选择性; 内在活性：当配基与受体结合后表现出功能反应时，这类配基称为具有内在活性。 激动剂（agonist）：亲和力大、内在活性也大的配基通常称为该种受体的激动剂。根据亲和力和内在活性的不同分为完全激动剂（如吗啡）和部分激动剂（如喷他佐辛）。 拮抗剂（antagonist）：亲和力大、内在活性低的配基称为拮抗剂, 也叫受体阻断剂（receptor blocker）。; 各种阿片受体的激动剂和拮抗剂; 受体与配基之间的结合多是由氢键、离子键等非共价键维系的，所以受体与配基的结合一般说来是可逆的。 内源性配基与受体的结合是短暂的，结合后迅速解离。 在众多的外源性配基（如药物、毒品等）中，有一些配基与受体之间的结合非常牢固，结合后很难使之与受体解离。例如 a-银环蛇毒具有这种特性，在分析、检测和分离纯化乙酰胆碱N型受体中具有非常重要的作用。; 受体种类繁多，又分为若干亚型，但是从理论上讲每种受体或受体亚型都应有其相对内源性配基。 前已知的各种受体，许多已明确其内源性配基，但有些尚需进一步确定其内源性配基，而且受体的亚型不断确定，这方面的知识也在不断地更新。;四、膜受体信号转导的分子机理; 膜受体: 细胞膜是细胞与外界信息交流的重要部位。细胞膜上的受体，与细胞接受信息、转递信息有关。 膜受体是膜蛋白质，属于结合蛋白。为了转递细胞外界的信息，膜受体形成特异的分子结构，其蛋白质分子贯穿脂质双分子层，两端分别位于膜的两侧表面。 ; 膜受体在膜脂质双分子层内的横向移动：膜脂质的溶点较低，在体温条件下脂质双分子层是液态的，膜蛋白质在一定条件下可以在液态的脂质双分子层内横向移动。 突触的可塑性研究中发现膜受体在LTP形成时有AMPA受体向突触部位集中的现象，而连续刺激后突触后膜的受体蛋白会出现由突触后膜向外（非突触后膜）扩散。 膜受体与膜脂质结合得非常紧密, 要使受体蛋白质从细胞膜上溶脱下来，往往要采用一类特殊的化学除垢剂，才能改变它们之间的分子作用力，使膜蛋白质脱离下来。;膜受体 根据其结构和 功能，可分为三大类; 这类受体包括N型乙酰胆碱受体、GABA受体和甘氨酸受体等，都有数个跨膜片段，受体的5个亚基围绕同一中心形成离子通道。 图示N型乙酰胆碱受体的立体构象模式，五个亚基围成离子通道，每个亚基各有5个跨膜片段：M1-M5.;离子通道受体的典型代表－乙酰胆碱受体的结构模式;四、膜受体信号转导的分子机理;(二)G蛋白偶联型受体及其信号转导;四、膜受体信号转导的分子机理;Structure of G-protein cou