第三章 细胞功能紊乱细胞增殖分化凋亡与疾病.pptx

第三章 细胞功能紊乱;;Cell;Evan, GI and Vousden, K. (2001) Nature 411:342;CHAPTER 1 细胞增殖异常与疾病 Abnormal Cell Proliferation and Diseases ;细胞周期概念（ Concept of Cell cycle）;Interphase ;【Cell Proliferation】 细胞分裂和再生的过程，细胞通过分裂进行增殖，把遗传信息传给子代，保持物种的延续和数量增多。 ;Leland H. Hartwell 1970s “Checkpoint” Yeast genetics ~100 CDC genes;Leland Hartwell;Paul Nurse;Tim Hunt;T. Hunt 1980s发现海胆的卵裂过程中两种蛋白质的含量随细胞周期振荡，命名为cyclin A和B，其mRNA能诱导蛙卵成熟。;细胞周期的调控 Cell Cycle Regulation ;Cyclins 【Classification 】 Cyclin B、Cyclin A、Cyclin E、Cyclin D1,D2,D3. F,G,H,T。 ;Cyclin Protein;Cyclin Dependent Kinases (CDKs) ;【CDK1活化启动cell cycle】;【CDK活化与调控细胞周期】 ▲ CDK2与cyclin E结合， CDK4、CDK6与cyclin D1、D2、D3结合 pRb磷??化 游离E2F释放↑ 启动G1期 ;;Cyclins降解主要是泛素-蛋白酶体进行泛素化降解 ; 细胞周期检查点（Checkpoint of cell cycle） 细胞内存在监控机制—检测点（Checkpoint）。 DNA 损伤检查点 G1/S Checkpoint DNA复制检查点 S/G2 纺锤体组装检查点 G2/M ;P53 ：能与DNA损伤部位结合的ATM 磷酸化P53，磷酸化P53上调 p21Cipl基因的转 录，P21Cipl能与多种 CDK-cyclin复合物结合， 抑制CDKs的激活，阻滞G1/S的过渡，为DNA 修复提供足够时间。 ;Cdc25： 负责G2期处检查。 ; ■抑制信号（TGF-β） 可以下调cyclin和CDK4的表达和促进P21wafl、P27kipl和P15ink4b等CDI产生，使细胞阻滞在G1期。 ;;恶性肿瘤 细胞增殖异常机制; 细胞周期驱动机制失控 ■ Cyclins的过表达（Overexpression of cyclins） 肿瘤的发生与cyclin（D、E）过量表达有关。;【Cyclin D过表达致肿瘤机制】 Cyclin D过表达 + 生长因子 CDKs瀑布效应↑ 细胞增殖过度 易发生细胞癌变 ;■ CKI表达不足和突变 肿瘤细胞中常出现CKI（肿瘤??制基因）表达不足或突变。 InK4失活 p16缺失: 神经胶质瘤、间皮瘤、鼻咽癌 【p16 InK4基因失活原因】 突变或缺失、染色体易位、p16 InK4高度甲基化。; 【Mechanism】 p53基因突变 P21cip1转录↓ DNA受损细胞增殖↑;;表 人类肿瘤p53基因突变热点和频率 肿瘤型 突变频率（%） 突变热点 肿瘤型 突变频率（%） 突变热点 肺癌 56 157，248，273 前列腺癌 30 不确定 结肠癌 50 175，245，248，273 肝细胞癌