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小细胞肺癌分子标志物PARP1探究进展 ［摘要］小细胞肺癌是一个侵袭性强的恶性肿瘤，其转移 性和治疗效果均与非小细胞肺癌不同。肺癌的临床预后的改 善，越来越多的与建立在致病机制基础上的分子标志物的靶 向治疗有关。虽然已知小细胞肺癌有很多基因变异，但尚未 明确某些分子靶向治疗能够延长小细胞肺癌的生存期。近年 来，研究发现PARP1可以作为治疗小细胞肺癌患者的潜在靶 点，小细胞肺癌对PARP抑制剂有显著的敏感性。本文主要 就PARP1作为分子靶向治疗基因在小细胞肺癌中的研究进展 进行详细总结。 ［关键词］PARP1；小细胞肺癌；分子靶向治疗 ［中图分类号］R734. 2 ［文献标识码］A ［文章编号］ 1673-7210 (2012) 12 (b) -0066-03 小细胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)的 发病率和死亡率一直居高不下，其发生的主要因素与吸烟相 关。在美国，小细胞性肺癌(SCLC)在肺癌中占13%［1］。 与比较常见的非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)相比,SCLC的特点是侵袭性更强，倍增时 间更快，生长分数更高，转移更快。临床表现的不同也反映 其治疗缓解效果的不同。相对于NSCLC, SCLC初始化疗和放 疗的效果更好，但易发生继发性耐药，易复发。因此，SCLC的治疗效果仍然令人失望，5年生存率小于10%［l］o 尽管NSCLC患者的标准化疗总缓解率低，但携带表皮生 长因子受体(EGFR)突变或者EML4-ALK融合基因的亚群针 对靶向治疗有很高的总缓解率［2-6］ o已知SCLCs中基因变 异，包括Rb基因缺失［7］、C-Kit基因过表达［8］、端粒酶活 化⑼、c-Myc基因扩增［10］与p53基因突变［11-12］ o然而, 至今临床上并未成功针对这些基因进行靶向治疗。所以，寻 找类似NSCLC的EGFR和EML4-ALK有效的靶向治疗基因对 SCLC非常重要。 近期，Byers等［13］研究发现PARP1可以作为治疗SCLC 患者的潜在靶点，已有研究显不在乳腺癌和卵巢癌治疗中有 很多临床药物是PARP的抑制剂，PARP抑制剂药物的使用可 以明显降低SCLC的进展。 1 PARP1的基本特征 PARP (poly ADP-ribose polymerase)是参与 DNA 修 复的多聚酶家族。PARP 1和PARP2是PARP家族中研究最多的 两种酶。环境暴露 两种酶。 环境暴露(如离子辐射)及DNA复制会导致DNA损 伤。DNA损伤则可以通过以下机制进行修复：碱基切除修复 (base excision repair, BER), 错配修复 (mismatch repair, MMR),核昔酸切除修复(nucleotide excision repair, NER), 单链退火 (single strand armealing, SSA),同源重组(homologous recombination, HR)和非 同源末端连接（nonhomologous end joining, NHEJ） ［14］ o PARP是利用BER途径进行DNA修复［15］。PARP1有3个结构 域，其功能分别是：DNA结合、自调和催化功能。DNA断裂 会导致PARP1的募集并与DNA损伤位点结合，PARP1的催化 活性增强，并形成长的分枝状的聚（ADP-核糖）（PAR）链。 PAR的净负电荷可以启动BER途径中的DNA修复蛋白募集至 DNA损伤位点，PARP1接着从损伤位点移除。除了在BER途 径中的作用，PARP1在HR和NHE途径中也有一定作用［16］。 2 PARP1及其抑制剂的临床应用研究 PARP1在很多种癌症中都过表达，尤其在乳腺癌中［17］, 其表达与癌症的总预后相关。1980年，首次研究发现PARP 抑制剂可通过增强DNA损伤而提高细胞毒性化疗的疗效 ［18］。PARP抑制剂处于临床开发阶段，其机制主要通过模拟 烟酰胺腺嚓吟二核昔酸结构，结合酶催化结构域，抑制其自 身调节，继而使酶从DNA损伤位点释放。同时，PARP抑制剂 也可以组织其他修复蛋白移至DNA损伤部位［16］ o 临床上有一些PARP抑制剂正在临床试验，包括 rucaparib （CO-338、AG014699. PF-0367338, 口服或静脉 注射），iniparib （BSI-201）, olaparib （AZD-2281, oral）, veliparib （ABT-888, 口 服），MK-4827, BMN-673, CEP-9722 （口服）和E7016 （GPI 21016, 口服）。与正常组织（例如 胃肠黏膜或者骨髓）相比，当DNA损伤只选择性地发