细胞增殖1完整课件.ppt

细胞周期的运行是受监控的 细胞周期的有序运行是通过相关基因的严格监视和调控来保证的。 细胞周期的准确调控对生物的生命活动是十分重要的。周期运行受到干扰时会启动补救措施。 * 生长因子对细胞增殖的影响 生长因子（growth factor）是一大类与细胞增殖有关的多肽类信号物质，具有较强的组织特异性。大部分有促进细胞增殖的功能，少数兼具双重调节作用，能促进一类细胞的增殖，而抑制另一类细胞。 一种细胞的生长周期可受多种生长因子的协同作用/顺序接力调节。 * 在G0期加入GF能诱导多种基因转录：早反应基因（early response gene）、迟反应基因（delayed response gene）。 前者的产物是后者必需的转录因子，迟反应基因的编码产物包括周期蛋白、CDK等，促使细胞由G1期向S期进行转变。 * G1期周期蛋白cyclinD1/D2/D3不呈周期性表达，在生长因子刺激下合成。 与Rb蛋白结合的转录因子E2F被释放，S期启动相关的基因开始转录，G1/S期、S期cyclin大量合成，G1/S-Cdk、S-Cdk活化，S-Cdk活化抑制解除，致使与DNA复制相关的蛋白及酶大量的合成，进入S期。 在细胞中首先大量合成cyclinD1，结合CDK4/6，通过CDK的激酶活性磷酸化Rb蛋白，使其失活。 * 抑制因子 除刺激细胞增殖的调节因子外，细胞中还具有抑制作用的调节因子如抑素，可限制细胞过度的增殖活动。 * CDK与cyclin对细胞增殖的影响 CDK与cyclin一起对细胞周期进行调控，必须与cyclin结合后才具有激酶活性，由于cyclin含量的周期性变化，CDk的活性/作用也出现变化。 * 各Cyclin-CDK的交替活化推动周期运行 cyclinD的合成由生长因子调控，cyclinE是细胞进入S期必需的。 * Cyclin的降解 各类周期蛋白均含有一段约100个氨基酸的保守序列，称为周期蛋白框，介导周期蛋白与CDK结合。 * cyclin A、B的N端有一段9肽的破坏框序列， 可促使或介导蛋白降解。 * 细胞周期蛋白的破坏框与降解途径 G1周期蛋白cyclinC/D/E的N端没有破坏框序列，但其C端存在的PEST序列（Pro-Glu-Ser-Thr）， 也能介导类似的降解途径。 * CDK的激活－需要与细胞周期蛋白结合 无活性的Cdk分子中含有一个T环结构，将Cdk的袋状催化活性部位入口封闭，阻止了蛋白底物对活性位点的附着。 Cdk与cyclin结合使T环结构位移，Cdk底物附着位点由此转向其袋状催化活性部位分布，Cdk具有了部分活性。 Cdk将完全激活还需 T环上的特定位点发生磷酸化 * CDK的激活 CDK的激活需要与细胞周期蛋白结合并在CDK活化激酶（CDK activating kinase，CAK）的作用下被磷酸化。 * CDK活性的调节 细胞中还具有CDK激酶抑制物（CKI）起负调控作用。 * 目前发现的CKI分为两大家族： ①INK4:P16INK4、P15INK4、P18INK4、P19INK4，特异性抑制cdk4·cyclin D、cdk6·cyclin D复合物。 ②Cip/Kip：包括P21Cip/Waf1 、P27Cip、P57Kip等，能抑制大多数CDK的激酶活性，直接抑制DNA的合成。 通过改变CDK活性/结合位点的空间位置发挥抑制作用 * 细胞周期检验点 细胞要分裂，必须正确复制DNA和达到一定的体积，在获得足够物质支持分裂以前，细胞不可能进行分裂。 检验点（check point）机制在细胞周期的运行中的进行严格检控，当DNA发生损伤，复制不完全或纺锤体形成不正常，周期将被阻断。 * 限制点 S期检验点， G2/M期检验点 中/后期检验点 * DNA损伤检测 * * 中/后期检验点 * 癌基因/抑癌基因对细胞增殖的影响 正常细胞基因组中有原癌基因(proto-oncogene)，编码与细胞增殖和分化有关的蛋白质，但一旦突变成癌基因，即会使细胞增殖处于无序状态，最终转变为恶性。 除原癌基因外还有抑癌基因(tumor suppression oncogene)，产物可抑制细胞生长分裂，如p53和Rb基因。 * 减数分裂 DNA复制一次，而细胞连续分裂两次（减数分裂Ⅰ，减数分裂Ⅱ），形成单倍体的精子和卵子，通过受精作用又恢复二倍体。 * 减数分裂前间期 进入减数分裂之前要经过一个较长的间期，以储备足够的物质 S期特别长 染色体动粒只位于一侧 G2期有R点。 * 第一次减数分裂前期Ⅰ ①细线期：持续时间最长，已经过复制的染色质呈细丝状，光镜下分辨不出两条染色单体。同源染色体随机排列，端部开始与核膜相连。 * ②偶线期：同源染色体侧面沿中轴紧密相