药物化学4 镇痛药.ppt

吗啡3位酚羟基醚化 吗啡3位酚羟基醚化常可导致镇痛活性降低, 临床上主要用于镇咳和中等疼痛止疼。 甲基化得到可待因（Codeine) 乙基化得到乙基吗啡（Ethylmorphine） 可待因 R = CH3 乙基吗啡 R = C2H5 吗啡6位醇羟基 吗啡6位醇羟基醚化或酯化镇痛作用增强，成瘾性加强。 甲基化后称为异可待因（Heterocodeine，5倍）镇痛作用增强，但因惊厥和毒性作用强，无药用价值。 将吗啡分子中两个羟基酯化，其二乙酸酯称为海洛因（Heroin，2.4倍）镇痛作用强于吗啡。 吗啡6位醇羟基 异可待因 R = Me 5倍 6-乙酰吗啡 R = Ac 4倍 吗啡6位醇羟基 其他部位的修饰 将吗啡结构中7、8位双键氢化还原，6位醇羟基氧化成酮称为氢吗啡酮（Hydromorphinone），镇痛作用为吗啡8~10倍；将氢吗啡酮的3位羟基甲基化得到氢可酮（Hydrocodone）。 在氢吗啡酮分子中14位引入羟基称为羟吗啡酮（Oxymorphone）镇痛作用强于吗啡，但副作用也增大；将羟吗啡酮的3位羟基甲基化得到羟考酮（Oxycodone） 其他部位的修饰 氢吗啡酮：R = H，镇痛作用为吗啡8~10倍； 氢可酮: R = Me； 其他部位的修饰 羟吗啡酮, R = H, 镇痛作用强于吗啡，但副作用也增大； 羟考酮, R = Me 吗啡的N-CH3 吗啡的N-CH3去除后活性丧失； 将吗啡的叔胺改成季铵盐后，活性显著降低； 用其它烷基，链烯烃或芳烃基取代活性降低，只有N-β-苯乙基去甲吗啡（N-β-Phenylethylnormorphine）镇痛作用约为吗啡的14倍。 用烯丙基、环丙甲基、环丁甲基等不饱和基团或小环的基团取代后，由激动剂转成为拮抗剂。 激动剂转成为拮抗剂 临床上用于吗啡类药物中度的解救。纳络酮是吗啡受体的拮抗剂，是吗啡类药物中毒的解毒剂。临床上主要用于麻醉性镇痛药过量的解毒剂 从蒂巴因的结构修饰 以蒂巴因（天然阿片的成分之一）为原料与甲基乙烯酮进行Diels-Alder反应，生成的化合物，其镇痛作用与吗啡相当 从蒂巴因的结构修饰 将蒂巴因与甲基乙烯酮通过Diels-Alder反应，生成的化合与不同的Grignard试剂反应，转变为相应的醇，镇痛作用均大于吗啡，且随碳链R′延长而增大，R′为正丙基时镇痛作用最强，碳链再增长时，作用减弱 埃托啡（Etorphine）和二氢埃托啡（Dihydroetorphine） 埃托啡作用比吗啡强1000倍， 常被兽医用作大象、犀牛等大型动物的镇静剂 三、吗啡结构的简化和合成镇痛药 吗啡喃类化合物 吗啡分子中去掉E环（呋喃环）后的衍生物 吗啡喃类化合物比吗啡活性更强、作用时间更长，但也有较高的毒性和一定的依赖性 对吗啡的结构修饰也同样适用于吗啡喃 吗啡喃的结构比吗啡简单，更容易合成 左啡诺（Levorphanol），镇痛作用约为吗啡的6倍 布托啡烷（Butophanol）是μ受体拮抗剂，κ受体激动剂，成瘾性小，具有激动-拮抗双重作用 苯吗喃类化合物 吗啡分子中去掉C、E环后的衍生物 C、E环不是镇痛活性所必需的 镇痛活性和成瘾性并不一定共存 苯吗喃类药物有适当的镇痛活性、较低的成瘾性和较小的依赖性 苯吗喃的结构比吗啡简单，更容易合成 非那左辛（Phenazocine）为μ受体激动剂，镇痛作用约为吗啡10倍 喷他佐辛（Pentazocine，镇痛新）是第一个非麻醉性镇痛药。具有激动-拮抗双重作用，为κ受体激动剂，对μ受体呈弱的拮抗作用，成瘾性很小，属拮抗性镇痛药。 喷他佐辛的合成 4-苯基哌啶类化合物(4-phenylpiperidines) Removing rings B, C of Morphine Rings B,C are not essential for analgesic activity Piperidine analgesics are faster acting and have shorter duration Piperidines retain side-effects such as addiction and depression of the respiratory centre 盐酸哌替啶,Pethidine 度冷丁 白色结晶，mp.186-190 溶于水、乙醇、氯仿，不溶于乙醚； 水溶液成酸性 常温下稳定但易吸潮 PH=4.5-5.5 PH4,酯键水解; 加Na2CO3,游离碱 , mp.30-31C， 由于首过效应，生物利用度低，50%，注射使用 剧烈疼痛的镇痛：成瘾性低，产生较慢，渐已取代吗啡 麻醉前给药及人工冬眠 主要副作用：眩