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喹诺酮类药物综述[键入文字]2012年3月 PAGE 13 目录 TOC \o 1-3 \h \z \u 喹诺酮类药物综述 2 摘要： 2 关键词： 2 1历史发展 2 1.1喹诺酮简介 2 1.2四类喹诺酮 2 1．3 结构的演变 4 2作用机制 5 3构效关系 5 3.1喹诺酮类化合物的基本结构 5 3.2构效关系进展 6 3.2.1 　N-1 位 6 3.2.2 C-2位的结构修饰及抗肿瘤活性 7 3.2.3　C-3和C-4位 7 3.2.4　C-5 位 7 3.2.5 　C-6 位 8 3.2.6 　C-7位 8 3.2.7 　X-8 位 9 4耐药机制 10 5毒副作用 10 6展望 11 参考文献 12 喹诺酮类药物综述 摘要：本文通过综述喹诺酮类药物的发展经过，以及近期的一些关于结构转换后喹诺酮性质变化的研究进展，阐述了喹诺酮类药物在未来的乐观的发展态势。 关键词：喹诺酮、构效关系、发展 1历史发展 1.1喹诺酮简介 喹诺酮(quinolone)是一类人工合成的含4-喹诺酮母核的化学合成抗菌药，对细菌DNA螺旋酶具有选择性抑制的 \o 抗菌剂 抗菌剂。由于喹诺酮既不是微生物分泌物又不是微生物分泌物的类似物，所以严格来说其不是抗生素（Antibiotic）而只是人工合成的抗菌剂（Antibacterial）。 自1962 年,美国Sterling - Winthrop研究所的Lesher 等人在合成氯喹的馏出液中分离得到了第一个喹诺酮类药物——萘啶酸(Nalidixic acid) 以来,该类药物发展迅速,及至目前,在临床上已被广泛应用于抗感染领域。 1.2四类喹诺酮 喹诺酮类抗菌药的发展大致可分为四个阶段。【1】 第一阶段(1962～1969 年) :第一代喹诺酮类药物以萘啶酸为代表,此外,还包括恶喹酸(Oxolinic acid) 、吡咯酸等品种，仅对革兰阴性杆菌所致的尿路感染，药代动力学及安全性不理想，已属淘汰药物。?? 图1 第二阶段(1970～1977 年) :第二代喹诺酮类药物以吡哌酸(Pipemidic acid) 为代表,此外,还包括吡咯米酸、西诺沙星等品种. 图2 第三阶段(1978～1996 年) :喹诺酮类药物于此阶段在其结构改造上有了很大突破,即在其喹啉环的第6 位上用氟取代,故这类为数众多的药物又称氟喹诺酮类( Fluoroquinolones) 药物如:诺氟沙星(Norfloxacin ,氟哌酸) 、氧氟沙星(Ofloxacin ,氟嗪酸) 、环丙沙星(Ciprofloxacin ,环丙氟哌酸) 等。对革兰阴性杆菌的临床疗效已超过青霉素类，与第一代、第二代头孢菌素的疗效相似。氟喹诺酮产品的问世，使医学界对喹诺酮药物有了新的评价并得到广泛的临床应用。? ? 图3 第四阶段(1997 年至今) :此阶段的喹诺酮类药物. 如:莫西沙星(Moxifloxacin) 、巴洛沙星(Balofloxacin) 、格替沙星(Gatifloxacin) 等. 与前三代喹诺酮类药物相比,第四代喹诺酮类药物基本结构中的萘啶环被进行了各种修饰,并对其所含的氟基团加以改变,从而使其作用特点又有了改善. 20世纪90年代以来上市的新氟喹诺酮类，与老的氟喹诺酮类化合物相比，药效学上抗菌谱扩大到抗革兰阳性菌、衣原体、支原体、军团菌及结核杆菌，抗菌活性也大大提高，同时药代动力学及安全性也有了很大的改善，综合临床疗效相似甚至优于第三代头孢菌素。? 由于喹诺酮类药物可以通过化学合成来制备,且通过对此类药物进行结构上的改造也可明显改善其在应用中表现出的不足之处,所以,定性和定量地研究喹诺酮类药物的构效关系意义重大 图4 1．3 结构的演变 这类药物起源于人们意外地发现在抗疟药氯喹的合成过程中所分离出的一种副产物( 7-氯-1-乙基-1, 4-二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸)对某些革兰阴性菌具有微弱的活性。在此基础上, 经过化学修饰,于1962年诞生了第一个喹诺酮类抗菌药萘啶酸( nalidixicacid),在此后的10余年间,先后有奥啉酸( oxolinicacid)、吡咯酸( piromidicacid)、西诺沙星( cinoxacin)等多个品种问世。其中有2个品种对喹诺酮类抗菌药的演变有着重要作用: 一是氟甲喹( flumequin) , 作为第一个在母核6位引入氟原子的喹诺酮,其抗菌作用明显增强; 另一个是吡哌酸( pipemidicacid),该品是首次向母核的2位(相当于喹啉环系的7位) 引入碱性