吉西他滨联合维生素C、维生素K3应用于人膀胱癌T24系的实验研究.pdfVIP

-^_‘-__‘一 日Ij 吾 吉西他滨(GEM)是新型的脱氧胞苷类似物，属细胞周期特异性抗代谢类药物，主要作用 于DNA合成期的肿瘤细胞，即S期细胞。在一定条件下，吉西他滨可以阻止G1期向S期的 进展。由于它独特的作用机制，吉西他滨对多种肿瘤都有抗肿瘤作用，且因低毒性反应而 被广泛应用。吉西他滨在小细胞肺癌、卵巢癌、乳腺癌中的抗肿瘤作用和相关机制已有较 多的研究，但在泌尿系统肿瘤例如膀胱癌等的相关基础研究尚需深入探讨。在吉西他滨对 膀胱癌细胞系增殖、细胞周期及凋亡的作用的实验研究中，姚旭东畸1等观察到吉西他滨对 膀胱移行细胞癌细胞的抑制作用，并且发现细胞分化低，倍增时间短的癌细胞系对吉西他 等观察了5637细胞株的细胞增殖和凋亡在其作用下所受到的影响，结果显示吉西他滨可 以诱导肿瘤细胞发生凋亡并呈时间依赖性。研究认为吉西他滨诱导凋亡的机制可能与 滨不存在与其他化疗药物的交叉耐药且毒性反应无叠加的特点，临床上常将它与其他化疗 药物联合应用于肿瘤治疗。吉西他滨作为一线药物在晚期膀胱癌治疗中已有一定研究，单 用或与顺铂联用有效反应率为32．7％’49．4％。但联用顺铂的肾毒性限制了其在高龄及有肾 功能和潜在肾功能损伤患者中的应用。对于此类患者，既往多用卡铂代替顺铂。但是，吉 西他滨联合卡铂治疗肿瘤的疗效不如吉西他滨联合顺铂的疗效，而且由于吉西他滨和卡铂 都易引起血小板含量降低，联合应用有可能引起严重的血小板减少，使患者的治疗风险增 加。因此，研究疗效更高且毒性反应耐受性好的化疗方案势在必行。 长期以来，人们只是侧重于了解维生素营养学作用，对其新作用的研究近年来才日益 增多。有研究指出维生素C与一些抗肿瘤药物可以协同作用于肿瘤细胞，并对其作用机制 有了一定的认识，从而为临床上对肿瘤实施新的治疗方法提供了理论依据。维生素C作为 抗氧化剂，在机体内起着清除自由基的作用。有学者指出维生素C还可以减少体内致癌物 N一亚硝基化合物的形成，包括3一羟基2氨基苯甲酸和亚硝胺类，从而可以抑制这些化合物 引起的肿瘤形成口一1。近年来的相关体外及动物实验证实它对多种肿瘤有明显的抑制作用， 并有研究显示大剂量的维生素C在治疗或作为辅助药联合其他抗癌药物治疗恶性肿瘤方面 具有潜能。联用维生素C可降低抗癌药物剂量而不影响细胞的凋亡率，如能应用于临床，有 可能降低抗癌药剂量而不影响疗效，从而减低其对其他器官如胃肠道，肾脏的不良反应。徐 梦麒等阳1研究也发现维生素C与三氧化二砷联用对K562的协同作用，结果显示肿瘤细胞凋 亡率明显高于单用三氧化二砷组，具有剂量依赖性，提示联用维生素C后三氧化二砷剂量降 低，而细胞凋亡率未受影响。 维生素K又名甲萘醌，属于脂溶性维生素，是人体必需营养成分之一。根据分子结构 绿色植物中，可从苜蓿或其他植物体中提取；维生素K2由人体肠内细菌合成；维生素K3 则由化学合成。维生素K在体内维持凝血因子U、Ⅶ、Ⅸ、X处于正常水平，并在凝血过 程中以凝血辅助因子的身份参与其中。人们从1947年开始研究维生素K的抗肿瘤作用。 研究表明维生素Kl、K2和K3在体内外均有抗肿瘤作用，但是目前焦点主要集中在维生素 K3上。有学者发现维生素K3可以作为一种放射增敏剂¨0’Ⅲ，提高不能施行手术的支气管 肺癌病人的生存时间。实验中通过给种植肝癌细胞的小鼠口服和腹腔注射维生素K3和维 生素C，与对照组相比，大幅度提高了放射治疗的效果¨羽。体内外实验发现，5一氟脲嘧啶 与维生素K3联合使用可以显著提高其抗肝癌的作用。除此以外，维生素K3还可以联合博 来霉素、顺铂、氮烯咪胺、氨甲喋呤等化疗药物应用于肿瘤治疗¨引。丝裂霉素C与维生素 耐药性的小鼠白血病细胞增殖¨4。。腹腔注射维生素K3与对照组相比可明显延长肝癌小鼠 的生存时间n61。关于维生素K3的抗肿瘤机制的研究尚待深入。在乳腺癌MC卜7细胞体外 培养液中加入维生素K3，可见羟自由基生成增多使双链DNA断裂¨7|。一些抗氧化剂如还原 型谷胱甘肽和过氧化氢酶、超氧化物歧化酶等可以清除过氧化物，减轻由维生素K3引起 的氧化应激反应。进一步证明维生素K3可以诱导细胞发生氧化应激。有学者认为维生素 K3可能是因其强烈的氧化应激诱导作用，通过醌的氧化还原反应使体内活性氧簇 (reactive oxygen 胞死亡。 癌，药物对肿瘤细胞的抑制作用显著增强H1。联用时，这两种维生素可以以协同方式在低 于常规10到50倍的剂量下抑制细胞生长，同时随着