细胞色素CYP450讲义版.pptVIP

细胞色素P450酶与药物的相互作用 山西省卫计委临床药师培训第一期 晋中市第一人民医院 闫 虹 前言： 药物在体内代谢,不论是哪一种方式,都有酶的参与.与药物代谢关系最大的是细胞色素CYP450酶系，它主要存在于人体肝脏中，参与生物体许多内源性和外源性物质(包括大多数临床药物)的生物转化。许多药动学特征，如药物半衰期、肝脏首关效应、药物相互作用、清除率和生物利用度均和参与其代谢的细胞色素有关。 药物经细胞色素P450系统代谢排除或代谢为具有生物活性的物质发挥药理作用，这是该酶系的有益方面。反之则为药物的不良反应。药物的不良反应，毒性作用及个体差异在很大程度上取决于参与该药物代谢的细胞色素P450亚型。 据估计60%普通处方药需要通过P450系统进行生物转化[3] 。 因而熟悉细胞色素P450的知识对于药物的安全使用，临床合理用药，避免药物不良反应和个体化给药方案的实施都具有重要的理论价值和实际应用价值。 现在已经确定的细胞色素P450 家族为18 个家族42 个亚族。参与药物代谢的CYP 酶主要有CYP3A4、CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6 等, 占CYP 酶的95% [1] 。 ② CYP2A6 （占P450代谢药物的2%） ： 底物：尼古丁、麻醉药氟烷的代谢。 通过代谢使尼古丁含量降低，从而降低对烟草的依赖性，因而 CYP2A6的抑制药可用于吸烟依赖者戒烟。 [2][3] ③ CYP2B6 ： 底物：抗抑郁药安非拉酮羟基化，s-美芬妥英，s- 甲苯比妥， 环磷酰胺和异丙酚。 抑制剂：舍曲林，氟伏沙明 酶的诱导或抑制数量有个体差异，种族、年龄、疾病、基因的多态性、诱导剂/抑制剂的半衰期和剂量，以及肝功能等都对其有影响 。 如氯霉素和西米替丁分别是CYP2C9 和CYP1A2 的抑制剂，单剂量即可在24 h内抑制目标药物的代谢，而胺碘酮也是CYP2C9 的抑制剂，由于其长半衰期，导致酶抑相互作用需要数月才发生，同样，若病人停用具有长半衰期的酶抑药物后，再接受目标药物的治疗，此时需要考虑仍有可能发生相互作用。 过去由于对这方面认识不够，对这些不良反应的出现总认为是每人的个体差异，特别是当病人服用酶抑制剂一段时间后再加服目标药物，此时会产生更大的不良反应，其实这些不良反应与每个病人的基因、多态性、酶促、酶抑作用等有关。 * * P450酶具有遗传多态性，使药物代谢存在着种族和个体差异。主要表现在CYP2C19和2D6两个亚型。 一个小问题： CYP2C19 日本人约20% 白种人约3% CYP2D6 日本人约0.7% 白种人约7% 质子泵抑制剂奥美拉唑为什么在日本人群中不良反应较多？ 现已知此药的PM和EM者血药峰浓度相差约7倍，它是被CYP2C19代谢，而日本人中五分之一为PM者 备注：超强代谢型(ultra-rapid metabolizer,UM) 快代谢型（extensive metabolizer,EM ） 中间代谢型( intermediate metabolizer,IM) 慢代谢型（poor metabolizer，PM ） 细胞色素CYP450： 一 CYP450简介 二 与药物代谢关系密切的主要CYP450酶 三 药物间相互作用中最常见的两种原因 —CYP450S 的诱导和抑制 四 对临床合理用药的指导 细胞色素酶是一种以铁卟啉为辅基的蛋白质（cytochrome protein），因还原型P450 与一氧化碳的复合物P450-CO 在450nm 处有一强吸收峰，故而得名细胞色素P450。该酶有许多同工酶，故称细胞色素P450 酶系，简称为CYP450S。 第一个数字表示族，第二个英文字母表示亚族，第三个数字表示某种特定的酶，如CYP2D6。 人类和动物细胞色素P450酶类与诸多疾病相关，尤其是肝病和癌症 [5]。人们正在深入研究CYP450的功能，为不久的将来能战胜肝病、癌症和其他疾病提供可能性。 CYP450 Activity in the Liver Relative Importance ofP450s in Drug Metabolism Relative Quantities of P450s in Liver CYP3A （30%） CYP3A（55%） CYP2D6（20%） CYP