基于结构的药物设计课件.ppt

棒型模型 球棍模型 线型点状模型 CPK模型 生物大分子结构的表示方式 绳代表肽链无规则卷曲 圆柱代表a螺旋 缎带中的箭头代表折叠的走向 小球代表肽结合的金属原子 宽带代表蛋白质分子的 主链 分子网格表面—— 表示体积 分子表面—— 表示电性 受体-配体结合模型 隐藏大部分受体结构，仅显示结合部位和配体 受体-配体结合模型 配体与受体以不同形 式表示 测定配体原子和基团 与结合部位邻近原子 和基团的距离，确定 相互作用——结合力 作用匹配，距离相符 动态显示受体-配体结合模型 2.4.5 计算机硬件和软件 计算机硬件和工作站 微机 小型计算机 图形工作站 超级计算机 小型计算机(minicomputer) 规模介于微机与中型计算机之间的计算机 品牌： VEX （DEC） 计算机图形工作站(graphic workstation) 可用于图形等方面具有较佳配备的高档计算机。运算能力和显示功能较强 特点：高速CPU、高分辨率的彩色显示器、大容量内存、图形功能强、类似UNIX的操作系统 品牌： Silicon Graphics Incorporated (SGI), Sun Graphics, HP-PA, DEC Alpha，Apollo，Dell 超级计算机(supercomputer) 速度快、功能强、规模大 品牌： SGI，曙 软件和专家系统 计算机辅助药物设计软件 大多在研究过程中产生的程序的基础上，由商业性公司进一步作模块化加工，成为实用性软件。 商业化软件都具有漂亮的界面和使用方便的菜单，方便用户使用。一般有多种可供选购的功能模块 专家系统（expert system） 应用人工智能技术，模拟学科专家处理专业问题的思维、推理方法，作出专家水平的判断和决策，用计算机代替或部分代替专家工作的软件系统。 例：分子设计系列软件 Sybyl/Base 基本平台 Dynamics 分子动力学 QSAR with CoMFA 3D QSAR Advanced Computation 3D-构象分析 Biopolymer 生物大分子模建 Composer 同源蛋白预测 FlexX 对接 SYBYL SYBYL 第三节 基于靶点结构的药物设计----直接法 基于靶点结构的药物设计流程： 主要内容 3.1 全新药物设计: 根据靶点结构直接造出性状和性质互补的新的配体分子的三维结构。由于它能提取结构全新的具有启发性的先导物，故称为全新或从头设计。 全新药物设计的基本流程 定义受体活性位点 受体与配体的复合物分析 获得受体空腔，分析受体配体结合部位的氨基酸残基，推出可能的药效基团。 2. 活性位点分析法 不知靶点和配体的结合位点，用一些简单的分子或碎片作为探针（水、苯环），找到他们的结合位置。 从二氢叶酸还原酶(dihydroflate reductase, DHFR) -甲氨蝶呤(Methotrexate, MTX)复合物获取受体空腔 1、观察空腔表面的氨基酸残基与药物间的作用； 2、受体-药物复合物中剥离药物分子。 DHFR-MTX复合物 DHFR 受体空腔图 受体与配体的复合物分析 活性位点分析法 分析表明受体的活性部位具有3个重要特征：疏水区、氢键接受体区、氢键供体区 3.2 生长法 ? 自动模板定位法（molecular template-directed) ? 原子生长法(atom build) ? 碎片生长法(fragment build) 模板库，与受体性状互补的模版放在活性位点。 从有关数据库搜索 与受体受点结合的 原子或原子团 自动模板定位法：在受体的结合位点用模版构建出一个形状互补的三维分子骨架。 原子生长法(atom build)：在受体的表面逐个增加原子，形成与结合位点性状和性质互补的分子。 起始点种类：1. 已知配体或配体的一部分； 2. 受体结合位点表面形成较强结合的原子(锚原子、种子原子)。 碎片生长法(fragment build)：每个碎片由单一官能团（如羰基、羟基或苯环等）构成，以碎片逐个生长来构建成一个分子。 3.3 连接法 ? 碎片连接法(linked-fragment approach) ? 位点连接法(site point connection) 1.2.4 药物构象 优势构象：在有机化合物分子中，碳-碳单键的自由旋转，引起结合在碳原子上的原子或基团的相对位置发生改变，产生若干种不同的空间排布方式，称为该分子的构象。其中，能量最低的构象最稳定，称为优势构象。[ 活性构象：药物为了与受体的结合