第四章药物代谢动力学.pptVIP

生物利用度和生物等效性试验方法和原则 （二）实验设计与操作 1. 交叉设计原则 交叉设计是目前应用最多最广的方法，因为多数药物的吸收和清除在个体之间均存在很大变异，个体间的变异系数远远大于个体内变异系数，因此生物等效性研究一般要求按自身交叉对照的方法设计。 生物利用度和生物等效性试验方法和原则 （二）实验设计与操作 1. 交叉设计原则 把受试对象随机分为几组，按—定顺序处理，一组受试者先服用受试制剂，后服用参比制剂；另一组受试者先服用参比制剂，后服用受试制剂。两顺序间应有足够长的间隔时间，称为清洗期(wash-out period)。 生物利用度和生物等效性试验方法和原则 （二）实验设计与操作 1. 交叉设计原则 对每位受试者都连续接受两次或更多次的处理，相当于自身对照，可以将制剂因素对药物吸收的影响与其他因素的影响区分开来，减少了不同试验周期和个体差异对试验结果的影响。 生物利用度和生物等效性试验方法和原则 （二）实验设计与操作 1. 交叉设计原则 根据试验制剂数量不同分别采用2×2交叉、3×3交叉、4×4交叉设计。如果是两种制剂比较，双处理、双周期、两序列的交叉设计是较好的选择。如试验包括3个制剂(受试制剂2个和参比制剂1个)时，宜采用3制剂、3周期、二重3×3拉丁方试验设计。 生物利用度和生物等效性试验方法和原则 设计类型 处理顺序的排列组合 举例 双交叉 12 21 若用18例，则每一顺序各9例 3交叉 123 132 231 213 312 321 若用18例，则每一顺序各3例 4交叉 1234 2314 3124 2134 1324 3214 一般至少需24例，每一顺序各1例；若48例，每一顺序为2例 2341 3142 1243 1342 3241 2143 3412 1423 2431 3421 2413 1432 4123 4231 4312 4213 4132 4321 生物利用度和生物等效性试验方法和原则 （二）实验设计与操作 1. 交叉设计原则 各周期间也应有足够的清洗期。设定清洗期是为了消除两制剂的互相干扰，避免上个周期内的处理影响到随后一周期的处理。一般不应短于7个消除半衰期。如果清除周期不够长，一个处理可能延续到下一个处理周期中去，这一携带效应会使对于直接处理效应的估计更加困难甚或不可能。 生物利用度和生物等效性试验方法和原则 （二）实验设计与操作 1. 交叉设计原则 有些药物或其活性代谢物的半衰期很长，难以按此方法设计实施，在此情况下可能需要按平行组设计进行。 而对于某些高变异性(high variability)的药物，可能应采用重复设计，对同一受试者两次接受同一制剂时可能存在的个体内差异进行测定。 基本概念和定义 （一）生物利用度 生物利用度是指药物或药物活性成分从制剂释放吸收进入全身循环的程度和速度，一般分为绝对生物利用度和相对生物利用度。 基本概念和定义 （一）生物利用度 绝对生物利用度是以静脉制剂为参比制剂获得的药物吸收进入体内循环的相对量(因为静脉制剂的生物利用度通常被认为是100％)； 相对生物利用度则是以其他非静脉途径给药的制剂为参比制剂，如片剂和口服溶液的比较。 基本概念和定义 （二）生物等效性 生物等效性是指药学等效制剂或可替换药物在相同试验条件下，服用相同剂量，其活性成分吸收程度和速度的差异无统计意义。 基本概念和定义 （二）生物等效性 通常意义上的BE研究是指用BA研究方法以药代动力学参数为终点指标，根据预先确定的等效标准和限度进行的比较研究。在药代方法确实不可行时，目前也有研究者推荐以临床试验、药效学指标、体外试验指标进行比较，但后几种方法的科学性和可行性需要获得充分的论证。 基本概念和定义 （二）生物等效性 1. 药学等效性( pharmaceutical equivalence ) 如果两药品含有相同量的同一活性成分，具有相同的剂型，符合同样的或可比较的质量标准，则可以认为它们是药学等效的。药学等效制剂不一定意味着具有生物等效性，因为辅料的不同或生产工艺的差异可能会导致药物溶出或吸收速率改变。 基本概念和定义 （二）生物等效性 2. 治疗等效性( therapeutic equivalence ) 如果两制剂含有相同活性成分，并且临床上显示具有相同的安全性和有效性，可以认为两药具有治疗等效性。