1药物设计的生命科学基础3药物与生物大分子靶点的相互作用.pptVIP

知识回顾Knowledge Review * 几何异构对药物活性的影响 几何异构是由双键或环等刚性或半刚性系统导致分子内旋转受到限制而产生的。 几何异构体理化性质不同，各基团之间距离不同，因而它们与受体相互作用以及在体内的转运均有差异。 如果一个顺式异构体与受体的主体结构相适应，那么反式异构体便不能很好的与受体结合。反之亦然。因此，几何异构体之间的生理活性有所不同。 雌激素的构效关系研究发现两个含氧官能团及氧原子间的距离对生理作用是必须的，而甾体母核对雌激素并非必需结构。 如顺、反式已烯雌酚的例子 精神病治疗药氯普噻吨 (Z)-Chlorprothixene：Z－型异构体作用比E－型异构体强5－10倍。 光学异构对药物活性的影响 光学异构分子中存在手性中心，两个对映体除了将偏振光向不同的方向旋转外，有着相同的物理性质和化学性质。但其生理活性则有不同的情况。 有些药物光学异构体的药理作用相同，例如左旋和右旋氯喹具有相同的抗疟活性。 但在很多药物中，左旋体和右旋体的生物活性并不相同，例如D-（-）-异丙基肾上腺素作为支气管舒张剂，比L-（+）-异丙基肾上腺素强800倍。 药物中光学异构体生理活性的差异反映了药物与受体结合时的较高的立体要求。一般认为，这类药物需要通过三点与受体结合，如图中D-（-）肾上腺素通过下列三个基团与受体在三点结合：1）氨基；2）苯环及其二个酚羟基；3）侧链上的醇羟基。而L-异构体只能有两点结合。 有一些药物，左旋体和右旋体的生物活性类型都不一样，如扎考必利（Zacopride）是通过拮抗5-HT3受体而起作用，为一类新型的抗精神病药。深入地研究证明，（R）-异构体为5-HT3受体的拮抗剂，而（S）-异构体则为5-HT3受体的激动剂。 如(-)-依托唑啉（Etozoline）具有利尿作用，而(+)-依托唑啉则有抗利尿作用。 锁钥学说的局限性 锁钥学说直到20世纪50年代，一直用来阐述药物的作用。锁钥学说视受体和药物分子为刚性结构，能够很好的解释药物与受体结合前后三维结构和构象变化较小的过程，但结合前后构象变化较大时，则难以解释。 三、药物与靶点相互作用的基本理论 占领学说（Occupation theory） 诱导契合学说（Induced fit theory） 变构学说（Alloseric theory） 速率学说（Rate theory） 大分子微扰学说（Macromolecular perturbation theory） 二态模型的占领－活化学说(Occupation-activation theory of two-state model) 占领学说（Occupation theory） 药物分子与受体结合的一般表达式如下： 其中D代表药物，R为受体，DR为药物受体复合物，E为效应，K为反应速率常数。 药物和受体的结合反应由它们之间的亲和力(affinity)所决定。 由下式可见，药物与受体的相互作用首先是药物与受体结合，结合后产生的复合物仍可解离。 占领学说分别由Clark和Gaddum于1926年和1937年提出，该学说认为：受体只有与药物结合才能被激活并产生效应，而效应的强度与占领受体的数量成正比，全部受体被占领时出现最大效应。 当50%受体被占领时，所产生的效应就是最大效应的一半。但实际上，作用于同一受体的药物其最大效应并不都相等。 1954年Ariens修正了占领学说，他把决定药物与受体结合时产生效应的大小称为内在活性(intrinsic activity,α)。药物与受体结合不仅需要有亲和力，而且还需要有内在活性才能激动受体而产生效应。 激动剂(agonist)：为既有亲和力又有内在活性的药物，它们能与受体结合并激动受体而产生效应。根据亲和力和内在活性的不同，激动剂又分为完全激动剂(有较强的亲和力和较强的内在活性，α=1)和部分激动剂(partial agonist，有较强的亲和力，但内在活性不强，α1)。 完全激动剂（如吗啡）可产生较强的效应，而部分激动剂（如喷他佐辛）只引起较弱的效应，有时还可以对抗激动剂的部分效应，即表现部分阻断活性. 拮抗剂(antagonist)：为只有较强的亲和力，无内在活性(α=0)的药物。如纳洛酮、普萘洛尔等。若以拮抗作用为主，同时还兼具内在活性并表现一定的激动受体的效应，则为部分拮抗剂，如氧烯洛尔。 占领学说的缺陷 占领学说不能满意的从根本上解释为什么作用于同一受体的两种药物一个表现为激动剂，而另一个则为拮抗剂，仍不能在分子水平上或是在化学结构上解释它们的根本不同之处。 诱导契合学说（Induced fit theory） 1958年，D.E.Koshland提出。 学说内容：酶的活性中心具有一定的柔性，当底物与酶相遇时，可诱导酶活性