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新版GMP-无菌药品附录 无菌制剂——第一章范围 基本情况：共2条 从第1稿、第2稿的3条，删减到目前的2条 删除“悬浮粒子、浮游菌、沉降菌和表面微生物等测试方法应按照相关标准执行。” 定义 法定药品标准中列有无菌检验项目的制剂和原料药。 适用范围 无菌制剂生产全过程 无菌原料药的灭菌和无菌生产过程 无菌制剂——第二章原则 基本情况：共5条 第1稿、第2稿共4条，将原第6条分成两条 无菌药品的生产 须满足其质量和预定用途的要求； 最大限度降低微生物、微粒和热原的污染 生产人员的技能、所接受的培训及工作态度是关键因素 生产方法是精心设计、经验证过的，并且必须严格执行，不能只依赖最终处理或成品检验 按生产工艺分类： 采用最终灭菌工艺为最终灭菌产品 部分/全部采用无菌生产工艺为非最终灭菌产品 无菌制剂——第二章原则 洁净 人员、设备和物料通过气锁间进行洁净区 机械连续传输物料应 正压气流保护 监测压差 物料准备、产品配制和灌装/分装 必须在洁净区内 分区域（室）进行 确定无菌药品生产用洁净区的级别的因素 产品特性 工艺 设备 无菌制剂——第三章洁净度级别及监测 基本情况：共6条 悬浮粒子 第1稿在（98年修订）的基础上增加了动态的要求 第2、3稿就全部采用国际ISO标准，数据均有该变 注也从第1稿的6条，改成第2、3稿的3条 动态监测从第1稿的应进行，改成第2、3稿的9条 轧盖 第1稿B级背景下的A级 第2稿比第1稿多—可在C级背景下的A级送风环境（符合A级静态要求）中操作 目前比第2稿多—根据已压塞产品的密封性、轧盖设备的设计、铝盖特性在D级背景下的A级送风环境（符合A级静态要求）中操作 无菌制剂——第三章洁净度级别及监测 无菌药品生产洁净区可分为4个级别 A级 高风险操作区，如：灌装区、放置胶塞桶、敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域 单向流操作台（罩）来维持该区的环境状态 层流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s（指导值） 应有数据证明层流的状态并经过验证 在隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速 B级 指无菌配制和灌装等高风险操作A级区的背景区域 C级和D级 指无菌药品生产中重要程度较低的洁净操作区 无菌制剂——第三章洁净度级别及监测 无菌制剂——第三章洁净度级别及监测 洁净区微生物动态监测 无菌制剂——第三章洁净度级别及监测 洁净区动态检测 悬浮粒子 确定取样点的位置并进行日常动态监控 根据洁净度级别 空调净化系统验证中获得的结果 风险评估 监测 日常监测的采样量可与确认时不同 系统应考虑采样管长度和弯管半径对测试结果的影响 温度、相对湿度等参数根据产品等制定，不应对洁净度有影响 A级洁净区 关键操作全过程监测，包括设备组装 频次和取样量，能发现人为干预、偶发事件及损坏 允许灌装点≥5.0μm的悬浮粒子出现不合格的情况 无菌制剂——第三章洁净度级别及监测 洁净区动态检测 悬浮粒子 其他洁净区 B级可用与A级相似的监测，也可调整采样频次和采样量 在A级和B级洁净区，连续或有规律地出现少量≥5.0μm的悬浮粒子，应进行调查 生产结束自净（15-20分钟）后可达到静态标准 必要时，对C级和D级洁净区进行动态监测 微生物动态监测 监测方法 沉降菌法 定量空气浮游菌采样法 表面取样法（如棉签擦拭法和接触碟法） 无菌制剂——第三章洁净度级别及监测 洁净区动态检测 微生物动态监测 动态取样应避免对洁净区造成不良影响 对表面和操作人员的监测在关键操作完成后进行 增加微生物监测 系统验证 清洁/消毒操作完成后 制定操作规程 悬浮粒子的警戒限度和纠偏限度 微生物的警戒限度和纠偏限度 详细规定纠偏措施 无菌制剂——第四章隔离操作技术 基本情况：共3条，均为3条没变化 安装位置和设备情况 安装环境 保证相应区域空气的质量达到设定标准 取决与设计及应用 无菌生产的隔离操作器所处环境至少应为D级 高污染风险的操作 宜在隔离器中完成。 传输装置可单门或双门 甚至可以同灭菌设备相连的全密封系统 无菌制剂——第四章隔离操作技术 管理 经过验证后方可投入使用。验证时注意因素 隔离系统内部和外部所处环境的空气质量 隔离操作器的消毒 传递操作 隔离系统的完整性 物品进出隔离操作器应特别注意防止污染 常规监测，包括经常进行必要的检漏试验 隔离操作器 隔离用袖管系统 隔离用手套系统 无菌制剂——第五章吹灌封技术 基本情况：共2条， 第1、2稿均为3条，目前将其中一条移到术语 安装位置 生产非最终灭菌产品的吹灌封设备 本身应装有A级空气风淋装置 至少安装在C级洁净区 静态条件，悬浮粒子和微生物均达到标准 动态条件，微生物达到标准 生产最终灭菌产品的吹灌封设备 至少安装在D级洁净区中 无菌制剂——第五章吹灌封技术 管理 硬件 注意设备