MAPK信号通路研究进展_陈建勇.docVIP

2011年4月第1卷第8期 MAPK信号通路研究进展 陈建勇王聪王娟曹礼荣 (湖北中医药高等专科学校,湖北荆州434020 [摘要]丝裂原活化蛋白激酶(M APK信号通路是生物体内重要的信号转导系统之一,参与介导细胞生长、发育、分裂和分化 等多种生理及病理过程。在哺乳动物细胞中M APK亚族主要包括ERK1/2,JNK,p38和ERK5,其中ERK5近年来被发现对 细胞的生存、增殖、调节血管生成有重要作用,这几条通路之间存在相互“对话”。在传统的信号通路研究方法基础上,蛋白 质组学的发展给信号通路研究开辟了一条新的道路。 [关键词]M APK;信号通路;ERK;蛋白质组学 [中图分类号]R363[文献标识码]A[文章编号]2095-0616(201108-32-03 细胞对环境变化的反应部分是由一系列胞内信号途径来诱导的,信号通路接替、放大并整合来自胞外刺激的信号,最终导致基因和生理的改变。M APKs是众多信号蛋白的一种,其激活调控一系列细胞活动。活化的丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-acti-vated protein kinase,M APK通过磷酸化核转录因子、细胞骨架蛋白及酶类等参与细胞增殖、分化、转化及凋亡的调节,并与炎症、肿瘤等多种疾病的发生密切相关。 1MAPK信号通路概述 M APK是哺乳动物内广泛存在的一类丝/苏氨酸蛋白激酶,可以被一系列的细胞外信号或刺激所激活,如物理应激、炎性细胞因子、生长因子、细菌复合物等。M APKs是一系列级联反应的成分,是多种胞外刺激的关键因素,能够调节基本的细胞过程。M APK信号转导是以三级激酶级联的方式进行的,首先M AP-KKK受有丝分裂原刺激磷酸化而激活,在此基础上M APKKK转而磷酸化激活M APKK,最后由M APKK磷酸化M APK,使其活化进而转入核内。 M APK家族的信号通路主要包括细胞外信号调控的蛋白激酶(ERK、c-Jun N端激酶(JNK/应激激活的蛋白激酶(SAPK、P38M APK以及ERK5/BM K1四条途径。ERK、JNK、P38、ERK5/ BM K1可以由不同的刺激因素激活,形成不同的转导通路,激活各不相同的转录因子,介导不同的生物学效应,但这几条通路存在广泛的“cross talk”,从而导致通路间产生相互协同或抑制作用。有研究证实F.ularensis LVS感染会影响细胞生长和存活,感染导致鼠巨噬细胞的凋亡需要ERK1/2M APK参与。其中PIASxa 是决定转录因子ElK-1对ERK和P38M APK通路作出不同反应的重要调节子。ERK1/2信号通路抑制剂PD98059和U0126也能阻断ERK5的活性。有报道,V12H-Ras是一种H-Ras组成性活化形式,能够激活BM K1,且不是通过活化Raf1。这些都表明,在肿瘤产生的某些细胞中,ERK1/2和BM K1通路间的对话可能是通过两条通路的上游信号分子,比如Raf1和H-Ras。 2MAPK信号通路主要途径 2.1Ras-Raf-ERK途径 在细胞信号转导各通路中,Ras通路是迄今研究得比较清楚的一条通路,该通路参与了细胞生长、发育、增殖、分化等多种生理、病理过程。生长因子与受体结合激活酪氨酸激酶,通过衔接蛋白将信号传递给Ras蛋白,Ras-GTP直接与Raf相结合,形成一个短暂的膜锚定信号。活化的Raf通过磷酸化促分裂原激活的蛋白激酶的激酶(M EK环上的丝氨酸残基而将其激活。M EK再将促分裂原激活的蛋白激酶(ERK激活,进而磷酸化许多与胞质和胞膜相连的底物。ERK还可被快速地转运入细胞核去磷酸化和激活AP-1、ELK-1、SAP等涉及增殖反应的转录分子,促进细胞增殖[1]。 2.2JNK途径 c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK家族是1990年被发现的促M APK超家族成员之一,属于进化上保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。以JNK为中心的信号通路可被细胞因子、生长因子、应激(如电离辐射、渗透压、热休克和氧化损伤等多种因素激活,引起M AP3Ks活化,然后激活M AP2K异构体M KK4和M KK7,然后磷酸化JNK[2]。大量实验提示JNK信号通路在细胞分化、细胞凋亡、应激反应以及多种疾病的发生与发展中起着至关重要的作用,因此JNK信号通路是正常与疾病状态时细胞的一个重要调节靶点。 JNK最初被发现是一种特异性磷酸化核内转录因子c-Jun 的激酶,并因此被命名为c-Jun氨基末端激酶,随后发现其他一些核内转录因子也是其下游底物,但一直对JNK的胞浆底物知之甚少。近年来一些研究显示胞浆中的某些成分(如细胞骨架蛋白可能也是其作用的底物。活化的JNK可以和转录因子ATF2及c-Jun的氨基末端区域结合,使转录因子的活性区域发生磷酸化