遗传病检测新技术在儿童神经系统疾病的应用-医学课件.pptVIP

常染色体显性遗传(AD) 致病基因位于1~22号染色体上，杂合时即可发病 患病由亲代传来，1/2患病机会，连续几代都有 常染色体隐性遗传（AR） 双亲正常，为何生出有遗传病的患儿？ 致病基因位于1~22号染色体上，纯合时才发病 患病由杂合亲代传来，1/4、1/2与1/4患病机会 X染色体显性遗传 致病基因位于X染色体上，杂合时即可发病 女性杂合+正常男性，子女中1/2发病 男性患者+正常女性，儿子正常，女儿发病 X染色体隐性遗传（PMD） 为何男孩发病，女孩“不发病”？ 致病基因位于X染色体上，杂合不发病，男多于女 双亲无病时，男性1/2患病机会，女性1/2携带者 受检者 父亲 母亲 杂合 未发现变异 未发现变异 AD结果的判读 受检者 父母之一 父母之一 杂合 杂合变异 未发现变异 受检者 父母之一 父母之一 杂合 杂合变异 未发现变异 情况1 情况2 受检者 父亲 母亲 杂合 未发现变异 未发现变异 AD结果的判读 受检者 父母之一 父母之一 杂合 杂合变异 未发现变异 受检者 父母之一 父母之一 杂合 杂合变异 未发现变异 情况1 情况2 诊断 家族（+） 家族（-） 诊断 不能诊断 AR结果的判读 受检者 父亲 母亲 纯合 杂合变异 杂合变异 受检者 父亲 母亲 杂合1 杂合变异 未发现变异 杂合2 未发现变异 杂合变异 受检者 父亲 母亲 杂合1 杂合变异 未发现变异 杂合2 杂合变异 未发现变异 受检者 父母中一方 父母中一方 纯合 杂合变异 未发现变异 情况1 情况2 情况3 情况4 遗传病检测新技术在儿童神经系统疾病的应用 遗传病检测技术 第一代测序技术 ： ◆Sanger测序法 ：Sanger法是根据核苷酸在某一固定的点开始，随机在某一个特定的碱基处终止，并且在每个碱基后面进行荧光标记，产生以A、T、C、G结束的四组不同长度的一系列核苷酸，然后在尿素变性的PAGE胶上电泳进行检测，从而获得可见的DNA碱基序列。 遗传病检测技术 Sanger测序法 优点：方法简便，分辨率高，测序片段长 缺点：逐个测序，费时费力 遗传病检测技术 第二代测序技术（“Next-generation” sequencing technology ）： ◆优点： 速度快、通量高、测序费用相对低 ◆目前主要包括： (1)全基因组测序(whole genome sequencing) (2)全外显子测序(whole exome sequencing，WES) (3)疾病靶向序列测序技术(disease target sequencing，DTS) 第二代测序技术 全基因组测序(whole genome sequencing)： 对某种生物的基因组中的所有基因进行测序，真实反映整个生物体的全部遗传信息 第二代测序技术 全外显子测序(whole exome sequencing，WES) 利用目标序列捕获技术对基因组的全部外显子实施捕获并进行高通量测序的一种技术 。 ◆优点：成本更低、测序周期更短、数据分析更方便 ◆缺点：无法了解到内含子区等非编码序列是否发生改变，从而无法全面了解基因组的情况 第二代测序技术 疾病靶向序列测序技术(disease target sequencing，DTS)： 是应用最广泛的利用二代测序的临床诊断方法 ◆优点 ： ①按需定制 ，即与某一类疾病(如癫痫)、临床表型(如共济失调)相关的所有致病基因可以被整合到一个基因测序包中进行高通量测序，特别适合临床遗传性病因异质性强的疾病。 ②目标区域更加集中，测序成本进一步降低，测序和数据分析的周期进一步缩短，从而更加经济、快捷 ③可以提前到临床诊断之后，神经生化、神经病理等之前进行 第二代测序技术 疾病靶向序列测序技术（DTS）： ◆缺点： ①不能检测未知的致病基因； ②所纳入的基因需不断更新，好的DTS检测包应定期更新纳入基因 ③可能因为设计缺陷导致纳入的已知基因不全面(比如检索的不全面等)，而导致关键遗传信息的遗漏 第二代测序技术 疾病靶向序列测序技术（DTS）： ◆神经系统疾病适应症：癫痫、智力障碍、先天遗传代谢病、线粒体病、共济失调、遗传性痉挛性截瘫、神经肌肉病等。 拷贝数检测技术 微阵列比较基因组杂交(array-based comparative genomic hybridization，aCGH) 多重连接探针扩增技术(