尿毒症中大分子物质和相关疾病.pptVIP

脂质过氧化产物 （Advanced lipoxidation end products，ALEs） 不饱和脂肪酸 氧化应激 脂质过氧化产物丙二醛 ALE修饰蛋白 单核细胞具有化学趋化作用 刺激巨噬细胞释放细胞因子 促进滑膜细胞表达胶原酶 刺激造骨细胞诱导骨质吸收 诱导血管平滑肌细胞增殖 刺激血小板的聚集 脂质过氧化物与相关疾病 羰基化合物 Reactive carbonyl compounds 激发炎症反应 单核细胞化学趋化 分泌炎症性细胞因子 血管平滑肌增殖 血小板的聚集 透析相关淀粉样变 动脉硬化 腹膜失功能 羰基化物与相关疾病 终末氧化蛋白产物 Advanced oxidation protein products,AOPP 细胞功能紊乱 免疫紊乱、炎性损伤 微炎症状态 氧化现象 尿毒症 清除减少 中性粒细胞产生增多 AOPP增多 DNA、蛋白质、碳水化合物、脂质氧化增多 AOPP与相关疾病 补体成分D因子 透析膜表面补体活化 微炎症状态 动脉粥样硬化 炎症因子产生 ？ 补体成分D因子 补体与相关疾病 血透过程中补体活化途径 在人工物质表面补体的活化决定其理化特性，这个过程因补体因子D的不断聚积而不断放大 终末期肾病患者因为内毒素的作用而处于一种微炎症状态，这反过来可以恶化补体活化诱导的组织与器官损伤，内毒素的来源很可能与机体的防御机制低下而反复出现感染过程，或受到内毒素污染的透析液通过生物膜进入体内 来源于血膜反应的炎症反应信号直接转导至血管系统 补体活化在微炎症状态的形成中是一个重要的参与者，而且加速了终末期肾病患动脉硬化的进展 补体与相关疾病 C3 C3b C3b B C3b Bb C3b Bb C3b C3a H B I D Ba C3(H2o) C3(H2o)Bb C5 C5b C5a C6 C6 C5b C6 C5b C7 C7 C5b C7 C9 C6 C8 C9 S C8 S C9 C9 C9 C5b C6 C7 C8 C9 C9 C9 C9 C9 C9 C9 cell Fluid phase SC5b-9 TCC Membrane attack complex (MAC/TCC) Nucleophilic synthetic surface 人工膜激活补体的旁路途径 补体与相关疾病 临床上主要采用的措施 最大限度地提高生物相容性 应用超纯水透析 高通量透析以清除过多的D因子 补体与相关疾病 在ESRD患者，补体系统是导致微炎症状态与加速性动脉硬化的重要参与者 因子D的过度蓄积、补体成分合成亢进、以及CRP对补体的活化过程导致了补体系统高反应现象 在人工体外血路表面间断性补体活化现象与补体转换，以及透析液内污染物质向血液转移现象 氧化应激与羰基化应激反应亢进 补体与相关疾病 尿毒症与体外血路 补体 细胞因子 肝细胞“急性期” 内毒素转移 细胞感染时相延长 补体 PMN（O2-.) MNC(MCP,TGF…) 粘附分子 组织损伤 CRP C3 B C5 C9 补体系统 预活化态 因子D 血管与心肌炎症反应的局部反应过程 血膜接触所致炎信号转导过程 氨甲酰化蛋白质 结构蛋白、胞浆蛋白、内质网蛋白的氨甲酰化 器官正常功能受损 白蛋白氨甲酰化 药物生物利用度下降 大脑皮质功能、学习、记忆力下降 神经系统酶和结构蛋白氨甲酰化 激素、酶氨甲酰化 活性下降，相应功能受损 氨甲酰化蛋白与相关疾病 细胞因子（cytokines） TNF-?蓄积，参与营养不良、糖尿病肾病、红细胞生成素抵抗的病理生理过程 在稳定的腹透患者患者, TNF-?与KT/V间没有关联性，但与Ccr间存在负性相关 伴有神经病变的患者其血浆中TNF-?水平明显高于无神经病变者，而且前者的残肾Ccr水平明显低下 TNF-?水平在左室肥厚的患者高于无左室肥厚者 每周红细胞生成素应用量与TNF-?水平明显正相关 TNF-?与血浆甘油三酯水平之间存在良好的相关性 细胞因子与相关疾病 β2-微球蛋白（β2-MG） β2-MG被羰基化终产物修饰---骨关节部位沉积----透析相关性淀粉样。 β2-MG在体内蓄积---抑制钠钾酶的活性---延长了神经冲动的传导---中枢及外周神经病变---尿毒症性脑病。 β2-微球蛋白与相关疾病 瘦素 一种脂肪细胞分泌的对调节代谢具有重要生物活性的多肽激素。 通过中枢作用于抑制食欲的神经肽Y的分泌---抑制食欲，减少食量。 瘦素可能与营养不良、血压升高、代谢紊乱、炎症和粥样硬化相关。 基因损伤 瘦素与相关疾病 血液净化对中大分子的清除 单纯HD治疗只能清除游离的未与蛋白结合的尿毒症毒素，而对于对分子质量大于500Da的中大分子及蛋白结合