脓毒症病理的生理基础以及其研究相应进展.ppt

近年来的研究证实，免疫功能紊乱在脓毒症发生、发展过程中确实具有重要作用。 机体往往有短暂的SIRS，随后是长期的CARS和MARS。SIRS表现为非特异性免疫系统高度活跃和炎症反应亢进；CARS表现为特异性免疫系统的抑制 。 脓毒症与炎症及免疫功能紊乱 TCR CD28 CD152 MHC-Ⅱ B7 B7 NFAT AP-1 IL-2R IL-2 DC T cell T淋巴细胞的克隆无反应状态 抑制性细胞因子作用 细胞凋亡和凋亡细胞作用 DC/巨噬细胞 IL-12 IFN-γ IL-10 PGE2 Th0 Th2 Th1 CD4+T淋巴细胞的功能性分化 细胞凋亡本是细胞死亡的被动和正常生理过程。但脓毒症中，细胞凋亡加速，成为主动的病理过程。已证实，诱导脓毒症细胞凋亡加速的主要物质是促炎细胞因子，如TNFα、FasL、颗粒酶等和糖皮质激素。 T 细 胞 TNFα FasL 颗粒酶 糖皮质激素 TNFα FasL 颗粒酶 糖皮质激素 抗原刺激 ＋ 无刺激 主 动 凋 亡 被 动 凋 亡 细胞的正常凋亡与加速凋亡 脓毒症诱导器官凋亡的实验研究 作 者 模型 胸腺 脾脏 肝脏 肺脏 肠道 Fukuzuka, 1999 烧伤 ＋＋ ＋＋ － ＋ － Mignon, 1999 LPS ＋＋ Chung, 1998 CLP ＋＋ Hotchkiss, 1997 CLP ＋＋ ＋＋ ± ＋ ＋ Hiramatsu, 1997 CLP ＋＋ ＋ ＋ ＋ Ayala, 1996 CLP ＋＋ Wang, 1994 G+菌血症 ＋＋ 注：＋＋广泛凋亡；＋明显凋亡；±轻度凋亡；－无凋亡 脓毒症时间愈长,T细胞和B细胞的缺失愈加明显,大部分患者死于长期的低免疫状态期。 ------《新英格兰医学杂志》 The New England Journal of Medicine (2003). 348; 138-150. 脓毒症免疫反应示意图 打 击 化学物质：自由基、蛋白酶 物理损伤：机械、热力 抗 体 补 体 细胞膜损伤 细胞坏死 炎症反应 MO NK CD8 Th1 激素 TNFα 颗粒酶 FasL 非细胞膜损伤 细胞凋亡 非特异性全身炎症反应↑ 特异性免疫功能↓ 胸腺肽对脓毒症的免疫调理作用 激活低下的特异性免疫： 促进淋巴细胞分化成熟和单核细胞抗原呈递，阻止特异性免疫细胞凋亡。 拮抗亢进的非特异性免疫反应： 降低循环内毒素及促炎介质水平, 增加抗炎介质的水平。 Th1 IFN-? LT 巨噬细胞(增强杀菌能力) + + 嗜中性细胞(增强杀菌能力) IL-2 + 调节CD4+/CD8+比例 (增强机体免疫水平) 胸腺肽→ α1胸腺肽对内毒素攻击小鼠炎症介质的影响 Alan Goldstein, Thymosin a1 reduces blood level of IL-1, PAF and metabolites in mice treated with lethal doses of endotoxin 增加巨噬细胞及中性粒细胞吞噬及杀菌能力 取自无感染的小鼠支气管肺泡巨噬细胞和外周中性细胞 , 预先用 Tα1培养, 后暴露于孢子, 测定吞噬能力和杀孢子能力 *Thymosin and Dendritic cells in Aspergilosis. Blood, 2004, 103(11): 4237 脓