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无菌制剂工艺指南;目录;一、简介和框架;技术框架－－本文的无菌工艺和终端产品灭菌工艺有本质上的区别： 以终端灭菌工艺的产品在高质量的环境下进行灌封，但此种产品及其生产环境、容器和密封系统并非完全无菌，最终产品需要进行热压或幅射灭菌。 无菌工艺的产品、容器/密封件都必须事先分别用无菌方法处理，再于严格控制的环境下操作成最终的产品，其最终产品不能进行灭菌操作。因此无菌工艺含有更多的工艺变量，各组成部分的灭菌方法也不尽相同，过程引入的偏差环节较多，其任何的人为操作都是潜在的污染源。 只有不适用终端灭菌处理的产品才考虑用无菌工艺过程。;二、无菌制剂对厂房设施设备要求;1对洁净级别的划分;2.关键区域的控制;可以采用动态条件下操作前的颗粒水平来判定有否外源性颗粒污染。 应采用能维持单向流的高效空气清除关键区域的颗粒。应控制区域中的紊流和静置空气的产生，因为它们为空气污染提供了渠道。 应有完整的测试记录来分析证明其空气流是否为单向，并且要有书面的结论（涵盖对无菌操作和设备设计的影响评诂）。可以用录像或照像形式证明气体流动的方向。 关键区域的空气监测结果是最终没有微生物的污染，如果发生则应高度重视并调查。 3.支持区域的控制 支持区域的定义：用于制备、贮存或转移非无菌组分、配方产品、中控物质、设备、容器密封件的区域。 推荐直接临近无菌工艺生产的支持区域在动态条件下至少应达到万级（7）。工厂可以采用千级（6）或维持整个无菌灌封间在百级（5）。;4.洁净区的隔离 预防污染的一个关键环节在于对不同操作区域间的有效隔离，应确保洁净区的空气流以合适方式从高级别区流向相邻的低级别区。在高级别区和低级别区之间应至少保持10～15的正压差。 进入无菌工艺操作间的更衣室和缓冲间的洁净级别应与无菌操作间的洁净级别一致。 无菌操作间与其邻近的无任何洁净级别要求的房间必须始终保持≥12.5的正压差来防止污染。如果压差低于设定的最低限值，必须对无菌操作间的环境质量进行修复和再确认。 对于低压差的发生应有报警装置进行监控，任何的报警必须有记录、任何的偏差必须调查。;例如：　211.42设计及构造的特征 作业在特定区域进行（无菌操作）;;经ＨＥＰＡ过滤器过滤的空气向作业区供给;5.对过滤器的要求;5.2对的要求 的完整性必须维持无菌的生产条件，在安装时必须做检漏测试。（美国联邦标准209A和209B指出：如果的泄漏试验和空气流速测试均合格，则洁净室的空气洁净度是不难达到的，此两项运行检验比在含极少微粒的部位进行微粒计数测定的做法更有意义，故其重要性不亚于粒子测定。） 检测位置：边框、滤器表面。 检漏方法：气溶胶法和气溶胶法（ －邻苯二甲酸二辛脂、－聚α烯烃） （法因为有突变性，现国外已w全部改用作为气溶胶烟雾剂）。 取样速度和距离：每分钟1立方英尺(0.0283m3－－中国验证指南的取样速度为3 ～5)，气溶胶光度计的取样口应离滤器和边框表面约1～2英寸（0.0254m ～0.0508m－－中国验证指南的距离为2 ～4 ）。 对于替代的烟雾剂应评诂其对微生物生长是否有促进作用，以排除替代的烟雾剂对造成微生物污染的风险。;的过滤效率应能够截留99.97%的大于0.33的颗粒。 无菌工艺的检漏应有适当的时间间隔确认，每年最少检查2次。当空气洁净度不合格或可能引起墙壁或屋顶结构变化的设施翻修或培养基灌装失败或药物无菌测试失败时，必须加做额外的检漏测试。 检漏测试必须有完整的书面记录备查，一旦发现气溶胶光度计的读数≥0.01%时表明有泄漏，应及时更换或维修，更换维修后必须重新测试。 通过过滤器的空气速度均一性的周期性确认非常重要，其速度的变化会造成紊流而增加污染的风险。其单向气流速度的测定必须于距离过滤器表面约6英寸（15.24）处进行测试，或是在无菌操作关键区域内过滤器工作表面中心的确定距离内测定。如果检测为非单向气流或是有副作用的气流模式，都必须更换。;无菌环境的设计注意点/认证空调设备的设计／认证（原检察官提出事项）∫∫网框的间隙（无空气滞留）∫∫气流监控录像的保管;6.对洁净区整体设计的要求;无菌工艺中所用的设备必须有适当的设计防止人为的干扰和打断（增加污染的危险因素）。如：使用在线称量装置可减少重复的手动操作，使用灭菌处理预装备的连接可减少灭菌操作，其他工艺路线的自动化操作可降低产品污染的风险。 产品必须在合适的洁净级别下进行转移。例如：冻干工艺的半压塞产品只能在关键区域内转移，设施设计必须确保灌装生产线和冻干机在100保护下，转移和御载操作也必须受到相同级别的保护。 如果无菌工艺区或轧盖前房间内有带塞小瓶（即未轧盖的产品），必须有局部保护措施防止产品受到污染，使用仪器在线检测装配不适当的塞子以提供额外的质量保证（待轧盖产品在运输过程中的塞子突起）。 无