发育中细胞分化机制.pptxVIP

第六章 发育中细胞分化机制一、概念细胞分化是指同群结构与功能相同的细胞发生一系列的内外变化，成为结构与功能不同的细胞的过程。分化过程涉及形态结构的变化、基因活性状态变化、细胞内物质组成的变化和功能的变化。细胞分化的主要特点包括：基因表达上的变化，导致组织特异性蛋白的产生；不同细胞在蛋白质组成上的差异导致细胞结构的不同；改 变其组成就可改变其形状，如MyoD转化；在细胞分化的早期，不同细胞间的差异难以检测；分化是渐进过程，进入终端分化的细胞往往不再分裂， 而终端分化后能够继续分裂的细胞可以维持和传递 终端分化状态；细胞分化由许多细胞外信号(如细胞表面蛋白、分泌蛋白) 控制。二、基因活性状态的可逆性从单个合子核发育为不同类型细胞，基因活性谱发生了改变，这种改变是否涉及遗传物质的改变？1. 细胞核移植实验证明：A：分化中遗传物质没有发生不可逆改变；B：细胞质中含有决定核内基因活性谱的控制因子。细胞核移植实验也发现，某些类型细胞的核不能代替爪蟾卵的核，说明这些细胞分化后完全丧失了细胞分裂能力。Dolly and her foster mother动物克隆的程序2. 细胞融合实验也证明了分化中遗传物质改变的可逆性A：人肝细胞与大鼠肌细胞的融合实验3. 细胞分化状态是可以改变的e.g., 两栖类肢体再生中肌细胞可转变为骨细胞；鸡视网膜表皮色素细胞在含透明质酸酶、血清、苯硫脲的条件下培养后转变为晶体状细胞。三、DNA的不可逆改变导致的细胞分化e.g., 脊椎动物免疫系统寄主细胞MHC进入细胞中的抗原(如病毒的肽段)(a complex consisting of ~20 proteins)抗体分子的结构抗体变异的分子基础四、基因活性状态的维持和传递决定 于调控蛋白和DNA的修饰在发育的不同阶段，不同的基因处于不同的活性状态。一个转录因子可以调控其它许多基因的活性，但其作用取决于多个因素：靶基因是否含有其调控区；其本身是否处于活化状态(e.g., 是否磷酸化)；其本身是否结合了其它调控因子。调控区是否结合了其它的调控因子维持细胞基因活性状态依赖调控因子的连续存在基因活性状态与染色质的结构有关哺乳动物失活的X染色体在生殖细胞形成时才重新恢复活性状态。基因活性状态与DNA的化学修饰有关五、细胞分化中基因的转录调控(一)、基因转录调控涉及通用转录因子和组织特异性转录因子转录调控中蛋白因子之间的相互作用(二)、外源信号对基因转录的激活作用甾类激素(Steroid hormones)以两种方式激活基因的转录：A：受体在激素进入细胞前就结合在靶基因调控区上，但 只有当激素与该受体结合后才激活转录。 E.g. ,glucocorticoid.B：激素先与胞质中其受体结合，再进入核激活转录。Thyroid hormones，RA的作用方式与此类似。多肽激素类(peptide hormones)通过受体传递信号Stat 信号传导途径TGF-b信号传导途径Hedgehog 信号传导途径Wnt 信号传导途径Notch/Delta 信号传导途径(三)、转录调控细胞分化的几个模型单向分化：肌细胞分化涉及转录因子的次序表达MyoD及其它MRF(muscle-related factors)与其它非组织特异性bHLH蛋白如E2A结合而成的异源二聚体，以及MEF (muscle-enhancer factors)同源二聚体，在调控元件E-box或MEF-box或同时与二者结合形成转录起始复合体，促进靶基因的转录。肌细胞分化与细胞周期A：分裂中的成肌细胞不能分化B：分化中的肌细胞不能分裂血液干细胞的多向分化哺乳动物造血器官：胚胎卵黄囊→胎儿肝脏→成年个体骨髓和胰脏。鱼类造血器官：胚胎ICM →成年肾脏。(Aorta-gonad-mesonephros region)将正常小鼠的骨髓细胞移植到照射后的小鼠中，受体的胰脏表面出现多种不同的血细胞集落。 血细胞分化涉及一系列生长因子和转录因子。 有关的生长因子有的由血细胞或骨髓基质细胞分泌，有的由其它组织分泌(如EPO主要由肾脏分泌)。 有关的转录因子有的是非组织特异性的(如c-Myb)，有的是组织特异性的(如SCL、GATA-2、GATA-1)。CD34 cells珠蛋白基因的表达调控珠蛋白基因的表达与血红蛋白的组成(?2?2)b-珠蛋白基因的结构何时表达何种b-珠蛋白，决定于结合在特定珠蛋白基因的启动子上的转录因子与结合在LCR上的因子之间的亲和力。例如，敲除b-globin基因的启动子和3‘ enhancer后，成年小鼠的红细胞中仍含大量的?-globin; EKLF是b-珠蛋白启动子结合的转录因子，EKLF-/-小鼠成年之后仍表达?-和?-珠蛋白。六、细胞分化中RNA加工水平上的调控核酸保护实验(放射性intron