阿加曲班合成工艺流程设计.docxVIP

合肥工业大学医学工程学院 项目设计作业 设计题目：20t/a?阿加曲班的合成工艺流程设计 目录 1、综述-----------------------------2 2、工作流程说明---------------------3 （1）、工艺流程框图---------------------------4 （2）、物料衡算-------------------------------5 （3）、设备类型与大小------------------------15 （4）、带控制点的工艺流程图------------------19 （5）、工艺优化说明--------------------------20 （6）、工艺流程与安全操作说明----------------21 （7）、三废排放及防治------------------------26 （8）、过程技术与?GMP?规范响应性-----------30 三、小结----------------------------32 1 一、综述 阿加曲班为白色、无臭的结晶或结晶性粉末，易溶于冰醋酸，微 溶于乙醇，不溶于丙酮、醋酸乙酯和乙醚。阿加曲班由?R?和?S?构型 混合物组成，其比例约为?65∶35。从乙醇结晶，熔点?188～191℃。 其一水合物：C23H36N6O5S·H2O。 [141396-28-3]。从含水乙醇结 晶，熔点?176-180℃。[α]D27+76.1°(C=1，0.2mol/L?盐酸)。 阿加曲班是一种合成的单价小分子直接凝血酶抑制剂，它可选择 性地与凝血酶的催化位点进行可逆性地结合，从而发挥竞争性的抑 制作用。与肝素和其他直接凝血酶抑制剂不同的是阿加曲班可抑制 血凝块中的凝血酶。 本组的课程设计题目是：20t/a?阿加曲班的合成工艺流程设计。 经过查阅相关的文献资料，本组确定的阿加曲班合成路线如下： 该阿加曲班-水合物合成路线共涉及五步反应、各步反应收率较高， 操作简单，工艺稳定，纯度较好，适合工业化生产。 2 二、工作流程说明 查阅相 关资料 确定设备类 型与大小 工艺路 线选择 工艺流 程框图 物料衡算、 绘制物料平 衡图 细化单 元操作 确定生产工艺流程、 绘制生产工艺流程示 意图 工艺流程与安全操作说明、三废排放及防治、过程技术与?GMP?规范响应 性 带控制点的工艺流程图 3 （1）工艺流程框图 4 （2）物料衡算 2.1?生产周期： 工序 一 二 三 四 五 六 七 八 九 十 十一 时间 3.5h 4.5h 2h 20h 3h 17h 0.5h 6.5h 1h 12.5h 1h 总时间?78h 具体工序时间说明： 工序一：N-硝基-L-精氨酸、25%氢氧化钠水溶液、缚酸剂碳酸钠加入反应 釜并搅拌使其溶解，降温至-5~0℃，需?0.5h（包括开工前设备检查），将?3-甲 基喹啉-8-磺酰氯的四氢呋喃溶液滴加至反应釜中，需?0.5h，升温至?25~30℃， 继续搅拌两小时，将反应体系?PH?调为?2.7，合计?2.5h。总时间?3.5h。 工序二：浓缩，加甲醇，再次浓缩，总时间?4.5h。 工序三:残余物过滤，滤饼用纯化水洗涤?3?次，计?1h,干燥得中间体?1，四 氢呋喃加入搅拌使其溶解，计?1h。总时间?2h。 工序四：中间体?1?的四氢呋喃溶液加入反应釜中，三氯氧化磷溶于四氢呋 喃缓慢滴入反应釜中，然后将（2R,4R）-4-甲基-2-哌啶甲酸乙酯的四氢呋喃溶 液加入反应釜中，半个小时滴加完毕，合计?1.5h，滴加三乙胺，升温至?0~5℃， 搅拌反应两小时，合计?3h，反应体系用饱和食盐水洗涤两次，收集合并有几层， 需时?1h，反应体系用饱和食盐水洗涤两次，收集合并有几层，需时?1h。滤液进 行减压浓缩，计?2h，无水乙醇加入反应釜，25~30℃下搅拌至全溶，调?PH?至 9~10，计时?1h，室温下搅拌反应至原料点消失，计时?10h，反应液减压浓缩， 计时?2h，加入水，调?PH?为?9，计时?0.5h,总时间?20h。 工序五：将上工序料液用乙酸乙酯萃取两次，计时?1.5h，调?PH?为?5，用四 氢呋喃萃取两次，计时?1.5h，总时间?3h。 工序六：将上工序料液用饱和氯化钠洗涤两次，合并有机相，减压浓缩， 计时?3h，加入无水乙醇溶解，加入冰醋酸，钯碳，加入高温反应釜内，用氢气 置换，70~80℃反应十二小时，合计?14h，总时间?17h。 工序七：将上工序反应液用硅藻土过滤,总时间?0.5h。 工序八：滤液减压浓缩，计?2h，残余物中加三氯甲烷，调?PH?为?5~7，计 5 性 质 物 质 N -硝基 -L-精 氨酸 3 -甲基 喹啉- 8-磺 酰氯 三 乙 胺 （ 2R,4 R）- 4-甲 基- 2-哌 啶甲 酸乙