化药审评的技术标准终版.ppt

化药审评的技术标准 处方工艺筛选 案例分析 制备工艺的研究较简单，由于阿奇霉素的在水中的稳定性较差，不能耐受高温以及热压灭菌。本品采用微波灭菌，微波灭菌的效能至少与微波的频率、功率、时间等密切相关。现申报资料没有提供详细的微波灭菌的研究资料。此外，在药品的灭菌工艺使用微波，是否能达到真正的灭菌，其F0值是多少，申报资料没有相关研究。故尚不能判断本品采用微波灭菌的合理性和可行性（原研厂产品的制备一般首先将辅料溶液进行121℃过度杀灭，然后在无菌条件下，低温配制阿奇霉素溶液，最后将两种溶液混合均匀，在无菌状态下灌装基本到阿奇霉素滴眼剂）。而本品的制备工艺没有充分考虑到滴眼剂的无菌生产以及阿奇霉素的稳定性，在现生产工艺下是否能生产出质量合格的产品尚存疑虑 演示课件 化药审评的技术标准 生产工艺 需明确工艺参数、设备参数、中间体质控标准等 生产规模 报临床的品种（3、4、5类），关注是否进行了必要的中试放大研究 仿制药（6类）工艺必须是大生产工艺 演示课件 化药审评的技术标准 生产工艺 工艺验证 无菌原料药、制剂 提供工艺验证方案和验证报告 其他原料药、制剂 可提交工艺验证方案和验证报告 也可提交提供工艺验证方案和批生产记录 样稿，承诺上市后对前三批商业生产批进行验证 演示课件 化药审评的技术标准 生产工艺 以普通片剂为例，生产过程一般包括：原料药和辅料粉碎、混合，制粒，湿颗粒的干燥，颗粒与助流剂/润滑剂的混合，压片/包衣等环节，生产过程各环节均可能对片剂质量产生较大影响。工艺研究可以根据药物的理化性质和制剂的剂型特性选择有代表性的检查项目作为考察指标，研究工艺条件、操作参数、设备型号等变化对制剂质量的影响。例如对于小规格片剂，药物和辅料的混合均匀性是工艺研究的重点；在混合制粒前药物/辅料的混合时间、设备转速等是保证混合均匀的的重要工艺参数，研究可以在不同时间点测物料的含量均一性，以及不同时间点物料的堆密度，确定合适的混合参数（时间、转速等）。 演示课件 化药审评的技术标准 生产工艺 案例简述 将羟丙纤维素在搅拌（速率？）下均匀分散于总量三分之二左右（依据？）的95%乙醇中，密闭溶胀2h（依据？）得凝胶；另将剩余95%乙醇、水、甘油混合，加入盐酸奥昔布宁溶解，搅拌（速率？）下加入饱和氢氧化钠溶液得药液（pH值有否要求？），将药液倒入凝胶，搅拌均匀（时间？），密闭过夜（依据？）。取中间体检测，灌装于铝塑袋，外包装、成品入库。（××凝胶） 演示课件 化药审评的技术标准 生产工艺 案例简述 盐酸吲哚拉明过100目筛，乳糖过80目筛备用。称取处方量的盐酸吲哚拉明、乳糖、微晶纤维素、2/3处方量的羧甲淀粉钠（上述辅料不需过筛？），混合均匀（仪器？参数？指标？），用适量（如何控制？有否支持性试验依据？）8%聚维酮K30水溶液作粘合剂，制成适宜（？）的软材，用20目筛制湿颗粒，60~80℃干燥（时间？），控制干颗粒水份为3.0-5.0%，用18目筛（依据？）整粒，再加入处方量的硬脂酸镁和剩余处方量的羧甲淀粉钠（过筛？），混合均匀（仪器？参数？指标？），测定颗粒的含量，计算应压片重，压制成1000片（？）的片芯。 按包衣液处方配制包衣液，将包衣液用喷枪喷雾于转动的片芯表面，使均匀涂布（如何保证均匀？），使片重增加约2%，以50~60℃热风吹干（指标？）。铝塑包装，外包装，即得。（XX片） 演示课件 化药审评的技术标准 生产工艺 案例简述 申报资料分析了原料药的物理性质pKa、溶解度、pH值、粒度和晶型对制剂的影响，分析了辅料一水合柠檬酸（研究证实并非必须一水合物，只需保证40mM的浓度）、氯化钠、氢氧化钠在制剂中的作用。进行了原辅料的相容性研究。以溶解度、pH值范围选择及缓冲液的优化为目的进行研究，盐酸XX的浓度为20mg/mL，研究证实在该浓度下溶液是稳定的。考察了不同浓度（30mM、40mM和50mM）柠檬酸缓冲液的缓冲能力，加入适量的氯化钠以确保注射剂为等张溶液 演示课件 化药审评的技术标准 生产工艺 案例简述 在40℃条件下保存38天，在指定时间点测定pH值，结果显示浓度为40mM的柠檬酸盐足以确保38天内的pH值稳定，确定了处方：20 mg/mL的盐酸XX，40mM的柠檬酸盐缓冲液，2.5mg/mL的氯化钠。考察了在不同pH值（6.5、5.5、4.5）条件下的稳定性，在40℃