人卫版药剂学第七版 第五章 药物制剂的稳定性学习版.pptVIP

* （5）湿度和水分的影响 药物是否容易吸湿，取决其临界相对湿度（CRH%）的大小。 CRH%：水溶性药物吸湿量迅速增加的相对湿度 例：氨苄青霉素极易吸湿，CRH%为47%，如在相对湿度（RH%）75%条件，放置24h，可水解约20%，同时粉末溶化。 * 解决方法 控制环境湿度 控制药物水分含量 采用防潮包装 加入吸湿剂 * （6）包装材料的影响 意义：包装材料长期与药物接触，影响大 种类： 玻璃、塑料、橡胶、金属等 指标：水汽透过性、透光性、化学惰性、毒性 解决方法：选择适当包装材料 * 维生素C的氧化 2,3-二酮古罗糖酸 * 维C的氧化 L-丁糖酸 * 5.其他类药物 芳胺类 吡唑酮类 磺胺嘧啶钠 安乃近 氨基比林 * 盐酸异丙嗪 噻嗪类 盐酸氯丙嗪 2 3 * * 三. 其他反应 1.异构化（光学异构、几何异构） 光学异构 (optical isomerization)：可分为外消旋化作用(racemization)和差向异构(epimerization) 左旋肾上腺素水溶液在pH 4左右产生外消旋化作用，外消旋以后，只有50%的活性。应选择适宜的pH。 左旋莨菪碱也可能外消旋化。 * 制剂中药物的化学降解途径 水解 酯类、酰胺类、糖苷类 氧化 酚类、烯醇类、芳胺类、其他类药物 其他 异构化、聚合、脱羧、脱水，与其它药物或辅料作用 * 影响制剂中药物降解的因素 pH值 广义酸碱催化 溶剂 离子强度 表面活性剂 基质或赋形剂 一、处方因素 * 1. pH对药物氧化的影响 pH值的调节 ●兼顾稳定性 溶解度 药效 ●尽量用药物同离子的酸/碱 * 2. 广义酸碱催化 有些药物也可被广义酸碱催化水解，该作用叫广义酸碱催化(General acid-base catalysis) 缓冲体系中较常见广义酸\碱催化 考察方法:增加缓冲剂浓度但盐与酸比例不变 解决方法:尽量使用低浓度缓冲体系 * 3. 溶剂的影响 lgk=lgk∞-k’ZAZB/e 说明非水溶剂对易水解药物的稳定化作用。 速度常数 介电常数； 溶剂 ?=?时的速度常数 离子或药物所带电荷 药物离子与攻击离子电荷相同，lgk对1/?作图,直线斜率将？在处方中采用?低的溶剂将? 药物离子与进攻离子电荷相反，采取?低的溶剂? * 4. 离子强度的影响 Lgk=lgk0+1.02ZAZB lg k - lg k0 k——降解速度常数；k0——溶液无限稀(?=0) 以lgk对μ1/2 作图得一直线，其斜率为1.02ZAZB，外推到?=0可求得ko。 相同电荷,??，k?相反电荷,??，k? * 5. 表面活性剂的影响 易水解药物，加入表面活性剂可使稳定性。 如苯佐卡因易受碱催化水解，5%SDS溶液中，30 ℃时t1/2增加到1150min（不加时则为64min） 但表面活性剂有时使某些药物分解速度反而加快，如吐温80可使VD稳定性下降。 * 6. 处方中基质或赋形剂的影响 聚氧乙二醇能促进氢化可的松分解，有效期6个月 聚氧乙二醇可使乙酰水杨酸分解 硬酯酸钙、镁可能与乙酰水杨酸反应形成相应盐，提高了系统的pH，使乙酰水杨酸溶解度增加，分解速度加快。 * 润滑剂 pH 每小时产生的水杨酸mg数 硬脂酸 滑石粉 硬脂酸钙 硬脂酸镁 2.62 2.71 5.75 4.14 0.133 0.133 0.986 1.314 30 ℃时一些润滑剂对乙酰水杨酸水解的影响 * 影响药物制剂稳定性的处方因素 表面活性剂 离子强度（μ） 溶剂 广义酸碱催化 pH （一）处方因素 处方中的辅料 lgk lgk0 √μ ZA ZB＞ 0 ZA ZB＜ 0 ZA ZB＝ 0 * 二、外界因素对药物制剂稳定性的影响及解决方法 外界因素 温度 光线 空气（氧） 金属离子 湿度和水分 包装材料 各种降解途径（如水解、氧化等） 易氧化物 固体药物稳定性 各种产品 * （1）温度的影响 Van’t Hoff规则，温度每升高10 ℃，反应速度约增加2~4倍。 温度对于反应速度常数的影响，Arrhenius方程 * 2. 温度对反应速率的影响与药物稳定性预测（熟练掌握：根据Arrhenius方程计算活化能E） lnA * 具体实验方法 设计好实验温度与取样时间 样品放入不同温度恒温水浴 定时取样测浓度或含量 求各T下不同t时药物浓度 C对t作图 得反应级数 由斜率求各温度速度常数 求出活化能E 例题：某药物制剂，在40℃、50℃、60℃、70℃四个温度下进行加速实验，测得各个时间的浓度，确定为一级反应，用线性回归法求出各温度的速度常数，结果见下表. 将上述数据（lgk对1/T）进行一元线性回归，得回归方程：lg k=-