基于配体的药物与设计PPT参考课件.pptVIP

模板来自于 * * * 一系列抗肾上腺素的活性化合物 Hansch模型应用举例 疏水性参数 Hammett常数 立体参数 * * Hansch模型应用举例 预测结果 * 分子性状分析法（MSA） 举例几何法（DG） 比较分子力场分析法（CoMFA） 比较分子相似因子分析法 （CoMSIA） 3D-QSAR 4.三维定量构效关系 * * * CoMFA的计算步骤 1.确定化合物的活性构象 2.分子的叠加：首先必须必须保证所有分子在三维网格中取向一致。通常以活性最大的化合物的最优构象作为模板，其余分子都和模板分子骨架上的相应原子重叠。 * CoMFA的流程图 * 3.建立网格，计算场效应：将重叠好的分子放在一个足够大的三维网格中，该网格按一定步长均匀划分产生格点；每个格点上用一个探针原子（如Csp3+）在网格中以一定的步长移动（通常2nm），计算格点上探针与化合物相互作用能（一般是立体场、静电场），以此确定化合物周围各种力场的空间分布。 4.偏最小二乘法分布：首先用交叉验证法检验所得模型的预测能力，并确定最佳主成分数，再以得出的最佳主成分对变量进行回归分析，拟合QSAR模型。 * 5.用三维等势线系数图显示QSAR方程，体现结构和活性关系。图中各取代基性质及方位变化对活性的影响用不同颜色表示。用户可进一步设计新的化合物，并预测其活性。 * 国外应用CADD成功的实例 * 国内药物设计成功的实例 * 比较分子相似因子分析法（CoMSIA） * * CoMSIA作为SYBBYL一个模板已经实现商业化，预计今后的应用将更为广泛。 氢键 * QSAR与药效团比较 两者均研究具有同类活性的一系列化合物与靶点相互作用，并认定其活性部位是一致的。 共同点： 不同点： 定量构效关系QSAR 药效团 研究的是基于同一母核（或骨架）的系列化合物，侧重于对先导化合物的优化 研究不同结构类型的多种先导化合物的构效关系，更体现了活性配体分子的抽象特征。涵盖了设计新的配体分子所需要的三维结构信息，为我们发现先导化合物新结构类型特供有效途径。 * 3.药效团的应用 2.药效团的构建 1.药效团的定义 CONTENTS * 药效团：指某一活性化合物中，对其活性有着重要影响的一部分结构。 药效团组成 药效元素： 几何约束： 往往是通过实验找出的对活性有贡献的共同原子或功能基。这些原子或功能基通过氢键、静电或范德华力与受体的键合点发生作用。 指药效元素之间的距离、角度和二面角。 1.定义 5-HT6 受体拮抗剂药效团模型示意图 * 阿片类止痛药的药效基团 * 药效元素 2.氢键给体 1.氢键受体 =O、—O—、 =NH、 N * 药效特征元素 3.疏水中心：配体与受体上的疏水基团总是倾向于形成紧密的疏水堆积作用，形成疏水性内核。疏水相互作用本质上包含了熵效应和范德华相互作用两个部分。疏水基团一般由非极性原子组成，如甲基、乙基、苯环等。 * 药效特征元素 4.芳香中心：芳环中心主要是五元和六元芳环，如噻吩、苯环等，主要形成∏ -∏ 相互作用。 * 5.电荷中心：指配体上的带电基团，由于具有较多的部分电荷，这些基团往往可以和受体形成盐桥或较强的静电吸引作用。 比如，在生理 PH 下，脂肪胺会质子化形成正电荷中心，而羧 基会去质子化形成负电荷中心。 图为正电荷中心 * 2.药效团的构建 受体结构已知 分析受体的作用位点以及药物分子和受体之间的相互作用模式， 根据预测的复合物结构或相互作用信息来推知可能的药效团结构，得到基于受体结构的药效团。 受体结构未知或作用机制不明确 先收集一系列活性小分子，进行结构-活性研究，并结合构象分析、分子叠合等手段，得到一个基于这些配体分子的共同特征的药效团。 该药效团