《分子生物学》第2次课基因表达调控.ppt

* 它指在特异性A至I RNA编辑酶的作用下，转录产物中特定部位的腺苷（adenosine，A）中的腺嘌呤C6位氨基水解脱氨，转变为次黄嘌呤，结果在mRNA分子中生成了原基因序列中没有的新核苷－肌苷（inosine，I）。由于次黄嘌呤在碱基配对时被识别为鸟嘌呤，因而此作用相当于将mRNA分子中原基因序列中的一个A转变为G（guanosine，鸟苷），一方面可以改变原有翻译密码子；另一方面还可能导致mRNA前体中原有剪接位点改变，最终都将导致翻译出的蛋白质一级结构和功能发生变化。 Q：谷氨酰胺 R：精氨酸 N ：天冬酰胺 S：丝氨酸 D：天冬氨酸 Y ：酪氨酸 E：谷氨酸 A：丙氨酸 T：苏氨酸 K：赖氨酸 W：色氨酸 * A至I RNA编辑作用对内源性底物具有高度的位点选择性，只有位于特殊双链结构中特殊位点的A才接受编辑（研究的详细内容公布在2005年3月17日的《自然》杂志上）。这时编辑作用是很谨慎的，仅仅对遗传信息起“微调”作用，而并非质的改变，有利于保持物种的“纯度”；还可以修正遗传信息复制过程中发生的偶然错误，对于生成某些具有正确功能的蛋白质非常重要。 如AMPAR（离子通道型谷氨酸受体AMPA亚型）的mRNA。谷氨酸受体在神经细胞的快速通讯联系中扮演着关键角色，它的损坏或变异会引起癫痫症。AMAPR由GluR-1、GluR-2、GluR-3和GluR-4四个亚基共同组成通道型受体，每个亚基具有4个跨膜区（M1、M2、M3、M4） * * Higucli等人将小鼠ADAR2基因敲除（knock －out）后，发现携带无效等位基因的胚胎干细胞可发育成形态正常的小鼠，但在断乳后很快死亡，并且这种小鼠易发生惊厥，其组织中GluR-2呈未编辑状态；如采用基因敲入（knock in）策略，使小鼠GluR-2中的Q表达为R，则小鼠的症状可完全消失，这说明ADAR2的主要编辑底物是中枢的GluR-2，而且ADAR1并不能代替ADAR2对该位点的编辑。 * ■ 向导RNA (guide RNA， gRNAs)在编辑中的作用 ● 向导RNA 指导RNA编辑的分子RNA,长度大约是60～80个核苷酸,是由单独的基因转录的,具有3＇寡聚U的尾巴,中间有一段与被编辑mRNA精确互补的序列,5＇端是一个锚定序列,它同非编辑的mRNA序列互补。在编辑时,形成一个编辑体(editosome),以gRNAs内部的序列作为模板进行转录物的校正, 同时产生编辑的mRNA (图6-37)。 * RNA编辑的意义 由于RNA编辑是基因转录后在mRNA中插入、缺失或核苷酸的替换而改变DNA模板来源的遗传信息，翻译出多种氨基酸序列不同的蛋白质，RNA编辑的结果不仅扩大了遗传信息，而且使生物更好地适应生存环境。有些基因的主要转录产物必须经过编辑才能有效地起始翻译，或产生正确的可读框(ORF)。 RNA编辑的生物学意义 消除移码突变等基因突变的危害 ?增加了基因产物的多样性 ?与生物发育与分化有关，是基因调控的一种重要方式 * 2002年初，麻省理工学院的研究人员发现，在人多形性神经胶质细胞瘤（GBM）组织中存在大量未经编辑的RNA，同时ADAR2的表达与活性都大大降低，这是人类首次发现RNA编辑与肿瘤相关，提示RNA编辑错误可能与肿瘤的发生有重要联系。同时这一点也在小鼠的疾病模型中进一步得到验证：当RNA编辑受到抑制时，小鼠出现严重的癫痫性发作和早期致死现象。这些经过编辑的特异性RNA通常编码调节离子向胞内流动的通道蛋白，对脑功能正常发挥起着重要的作用。而未经RNA编辑的蛋白会改变离子通道的性质，从而影响脑细胞之间的正常通讯。因此RNA编辑的缺陷会造成胞内外离子浓度的失衡，进一步造成细胞损伤和肿瘤样生长异常。然而RNA编辑缺陷是否是肿瘤发生的始动因素，或是由肿瘤相关基因的调控改变所导致都有待阐明。 人多形性神经胶质细胞瘤（GBM） ：恶性程度很高的中枢系统常见肿瘤，几乎是百分之百的致死率，而且这种病人常伴有癫痫性的损伤。 * ??? 多发性神经纤维瘤 (neurofibromatosis ,NF）是一种普通的遗传性疾病，平均每 3500 人中就有 1 人患有该病。NF 基因跨越着人类 17 号染色体的一大片区域，编码神经纤维瘤蛋白 neurofibromin，神经纤维瘤蛋白有抑制肿瘤发育的作用。mRNA 上的一个极其微小的变化能够使基因的最终产物 —— 神经纤维瘤蛋白 neurofibromin ，失去活性，其肿瘤抑制能力就消失了。 NF 病人体内就会产生各种肿瘤。 多发性神经纤维瘤 (neurofibro