心力衰竭心肌细胞能量代谢及干预机制 会议课件.pptVIP

祝善俊 教 授 第三军医大学新桥医院全军心血管病研究所 心脏耗能位居所有器官之首，每天消耗 6kg ATP ，搏 动约 10 万次，向全身泵出 10 吨血液。心脏通过能量 代谢将储存于 脂肪酸 或 葡萄糖 中的化学能转化为机械能， 为心脏收缩和舒张提供能量。若能量产生和利用的效率 发生改变，心脏便会出现功能障碍。 心脏的能量代谢 任何减少能量消耗的心力衰竭疗法，如β受体阻滞剂， ACEI ， ARB 均可以改善心衰患者的预后。 增加能量消耗的药物，如正性肌力药物，则增加心衰的 死亡率。 “ 衰竭的心脏是一台缺乏燃料的发动机” 能量缺乏可能是心衰的重要发病机制 Neubauer S. N Engl J Med , 2007, 356:1140-1151. 心肌能量代谢受到关注的主要原因 调节心肌能量代谢有望成为治疗心衰的新策略 主 要 内 容 正常心肌能量代谢 CHF 心肌能量代谢变化 CHF 的代谢疗法 展 望 2 、糖酵解（极少） 1 、线粒体氧化代谢 脂肪酸 （ 60%-90% ） 葡萄糖 （ 10%-40% ） 正常心肌的能量代谢 ATP 来源 正常心肌的能量代谢 底物代谢 氧化磷酸化 能量利用 正常心肌的能量代谢过程（一）：底物的利用 丙酮酸 葡萄糖 脂肪酸 糖酵解 脂酰 CoA 合成酶 乙酰 CoA 丙酮酸脱氢酶 （ PDH ） 有氧状态 脂酰 CoA 脂酰 CoA β - 氧化 三羧酸 循环 CO 2 + NADH Mitochondria cytoplasm Blood 肉毒脂酰转移 酶（ CPT ） 正常心肌的能量代谢过程（二）：氧化磷酸化 线粒体外膜 线粒体内膜 Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ Q H + H + H + O 2 H 2 O H + Ⅴ ATP 合酶 ADP + P i ATP NADH ＋ H NAD ＋ FADH 2 FAD 三羧酸循环 游离脂肪酸 β 氧化 Mitochondria 正常心肌的能量代谢过程（三）： ATP 的转移和利用 心脏收缩 肌 酸 激 酶 能 量 穿 梭 机 制 Mitochondria cytoplasm ATP ADP + 线粒体 肌酸激酶 + 肌酸（ Cr ） 磷酸肌酸（ PCr ） 肌纤维 肌酸激酶 ADP + 磷酸肌酸（ PCr ） + 肌酸（ Cr ） ATP 正常心肌能量代谢－受不同因素调节 不同途径的代谢率是由动脉底物的浓度、激素、冠脉流量、 收缩力的状态以及营养状况所决定。 心肌能量代谢受发育、饮食、病生状态等的动力调节。 Huss JM, Kelly DP. Circulation research, 2004, 95:568-578. CHF 心肌能量代谢变化 主 要 内 容 CHF 的代谢疗法 正常心肌能量代谢 展 望 线粒体机能障碍 心肌高能磷酸盐减少 主要表现： 心脏底物利用变化 2004 年 ， Van Bilsen 等提出心肌代谢重构的概念。 Van Bilsen M, et al. Cardiovasc Res, 2004, 61: 218-226 心肌代谢重构（ metabolic remodeling ） 由心肌细胞糖类和脂肪等物质代谢紊乱引起心脏能量代 谢途径改变，导致细胞结构和功能异常的现象。 脂肪酸氧化作用受损，主要的心肌能量来源从脂肪酸β 氧化变为糖酵解。重构过程至失代偿状态，心肌能量缺 乏。 ? Razeghi P, et al. Circulation, 2001, 102: 2923-2931. 1 心肌底物利用变化 衰竭心肌的能量代谢 FFA 氧化率正常或增加，葡萄糖摄取和糖酵解可能加速， 心肌细胞处于代偿状态。 心衰早期 心衰晚期 脂肪酸氧化受损可能继发于线粒体结构紊乱。 PDH 和 CPT-1 活性改变 脂肪酸氧化的基因表达下调 Bilsen MV. C