阿尔兹海默病的药物治疗研参考幻灯片.pptVIP

阿尔茨海默病的药物治疗 Drugs for Alzheimers disease 1 阿尔兹海默病（老年性痴呆） Alzheimerdisease ， AD ? 与 年龄 高度相关的、进行性 认知障碍和记忆力 损害 为主的 中枢神经系统退行性疾病 。 ? 表现为 记忆力 、判断力、抽象思维能力等的丧失 ? AD 病程 3 － 20 年，确诊后平均存活 10 年，先有精神死 亡，继之肉体死亡 一、概述 2 1906, 德国 Alois Alzheimer 医生首先报道 了精神病院一名死亡的 51 岁女性患者脑内的病理改 变：异常沉积物沉积 1994, 11 月 5 日前 美国总统 Ronald Reagan 写信宣布 : 他患了阿尔茨海默 病 1910, Emil Kraepelin 在 《精神病学》教材第 8 版中将 其学生的发现命名为 “ Alzheimers disease” 1986, 发表口服疗法他克林治 疗 AD 的第 1 篇报道 Alois Alzheimer Auguste Deter Ronald Reagan 阿尔茨海默病 Alzheimerdisease， AD 3 老年痴呆的流行病学特点 ? 全世界约 2000 万人患病。 ? 男女发病比例相近； ? 我国 AD 大约有 500 万。老年性痴呆的发病率： ? 65 岁 -69 岁： 5%; ? 70 岁以上： 10%; ? 80 岁以上： 30%; ? 85 岁以上： 〉 40% 。 ? 2030 年将有 1200 万患者。 高危国家 4 痴呆的原因 变性性 阿尔茨海默病 (AD) 路易体痴呆 (LBD) 帕金森病痴呆 (PDD) 血管性 额颞叶痴呆 (FTD) 多发梗塞性痴呆 皮克病 (Pick) 战略性部位的单个 梗塞 亨廷顿病 (HD) 皮质下动脉硬化性 脑病 (BD) 运动神经元病 低灌注性痴呆 多发性硬化 出血性痴呆 意外损伤 感染 肌萎缩侧索硬化 CADASIL 病 脑外伤 艾滋病合并痴呆 进行性核上麻痹 脑淀粉样血管病 拳击手痴呆 克 - 雅病 (CJD) 中毒 代谢 / 内分泌 肝豆状核变性 伴脑血管病的 AD 脑缺氧 单纯疱疹性脑炎 酒精中 毒 维生素 B12 缺 乏 原发性丘脑变性 结节性动脉炎 蛛网膜下腔 出血 脑膜炎 / 脑炎 重金属 中毒 叶酸缺乏 原发性基底节钙化 颞动脉炎 一氧化碳中 毒 神经梅毒 有机溶 剂中毒 甲状腺功能 低下 5 痴呆分类 ? 阿尔茨海默痴呆（ Alzheimer Dementia ， AD ） ? 血管性痴呆（ Vascular Dementia ， VD ） ? 混合性痴呆 （ mixed dementia ） ? 其他（ other dementia ） 6 A? peptide A? 肽 AD 发病机制 （β淀粉样蛋白学说） Neurofibrillary Tangles 神经纤维缠结 Oxidation 氧化 Ecitotoxicity 兴奋性毒性 Inflammation 炎性反应 Oligomer 寡聚体 Plaque 老年斑 神经元功能损伤，变性（ 胆碱能 神经） 痴呆 发生（认知障碍，记忆障碍等） 7 Amyloid Protein (A? ) is Central to the Pathogenesis of Alzheimers Disease Beta-Secretase β 分泌酶 Gamma-Secretase γ 分泌酶 Amyloid 淀粉样蛋白 APP 淀粉样蛋白前体 Aggregation; oligomer Formation 形成寡聚体 Fibrillization; plaque formation 形成斑块 Synaptotoxicity (LTP); Neurotoxicity 神经毒性 (? JL Cummings, 2008) 8 tau 蛋白与微 管结合 磷酸化 去磷酸化 tau 蛋白与微管 解离 过度磷酸化 PHF 形成 tau 蛋白过度磷酸化形成 成对螺旋纤丝（ PHF ） 9 阿尔茨海默病的遗传因素 ? 淀粉样前体蛋白 (amyloid precursor protein ， APP) 基因： 21 号染色体 ? 早老素 1(presenilin l ， PS1) 基因： 14 号染色体 ? 早老素 2(presenilin 2 ， PS2) 基因： 1 号染色体 ? 载脂蛋白 E(ApoE) 基因： 19 号染色体 前三者与早发 FAD 有关， 后者与晚发 FAD 及 SAD 有关。 10 认知和记忆的功能基础 ? 中枢神经系统内 乙酰胆碱 受体变性 ? 胆缄能神经兴奋传递障碍 ? 神经元数目减少 11 常用抗老年痴呆药