第二十三章平喘药物的药物代谢动力学.pptVIP

第十九章 中枢神经系统药物的药物代谢动力学 学习要求 ? （一）掌握：茶碱的药物代谢动力学特点。 ? （二）熟悉：影响茶碱清除率的因素。 ? （三）了解：茶碱体液药物浓度测定的方法及各方 法特点。 第一节 概述 ? 支气管哮喘（简称哮喘）主要表现为发作性或持 续性喘息，可由过敏性或非过敏性疾病引起。 ? 平喘药的用药途径较多，可以口服、静注、喷雾 或吸入给药。 ? 平喘药 支气管扩张药 糖皮质激素类平喘药 抗过敏平喘药 β2 受体激动剂 茶碱 抗胆碱药 茶碱 ? 茶碱系两性化合物，呈较明显的酸性，其血药浓 度与疗效、毒性反应关系非常密切，因此需进行 TDM 。 ? 茶碱通常被制成氨茶碱等水溶性较高的盐类供药 用，但在体内均解离出茶碱发挥作用，古不论何 种制剂， TDM 的监测对象均为茶碱。 茶碱 【体内过程】 ? 1 、吸收：茶碱水溶性差，口服后胃肠道刺激性大，故多制成盐类， 如氨茶碱。 ? 清晨口服茶碱后达到血药浓度峰值的时间明显短于晚间服药，同样地 ，早晨口服茶碱缓释片或静脉注射茶碱后药物的清除速率也高于晚间 给药。 ? 2 、分布： ? 3 、血浆蛋白结合：茶碱血浆蛋白结合率约为 60% 。结合率高的药物 可与茶碱竞争蛋白结合位点，如果茶碱与西咪替丁、呋塞米、弟兄、 水杨酸等同时给药，则血中游离茶碱浓度可增加 18% 茶碱 4 、生物转化： 90% 的茶碱在肝脏代谢，主要酶为 CYP1A2 ，另还有 CYP2E1 。 茶碱 ? 吸烟可诱导肝药酶，从而使茶碱的清除率几乎增 高 1 倍。 ? 5 、排泄：仅 10% 的原形药从肾脏排出，所以肾衰 竭并不能显著降低茶碱的排泄。但是主要从肾脏 清除的某些茶碱代谢物在肾功能低下时可能导致 茶碱体内蓄积。 【影响茶碱清除率的因素】 1 、药物 合并用药 ? 1 ）大环内酯类抗生素 ：有研究茶碱在与红霉素 合用治疗的第 4 天即发生相互作用，此时须对茶碱 剂量减少 52% 为宜。 机制： ? 因为大环内酯类药物可增加细胞色素 P450 的灭活 ，使茶碱代谢减慢有关 【影响茶碱清除率的因素】 ? 2 ）喹诺酮类药物：降低茶碱的清除率 ? 3 ）四环素类和头孢菌素类：无明显影响。 ? 4 ）西咪替丁：合用时，茶碱的清除率降低 29% ，血药浓 度在基础水平上提高 50%-60% 。故建议合用时，茶碱剂 量应减少 30% 。 ? 5 ）妊娠及口服避孕药：茶碱清除率下降，平均减少 34% 。 ? 6 ）肝药酶诱导剂：均可增加茶碱的清除率。如苯巴比妥 可使茶碱的清除率曾华 34% 。 ? 7 ）其他类。 氨茶碱和喹诺酮类抗生素 病例①：氨茶碱和 enoxacin 的联合应用 患者： 10 名患者。 经过：对正在服用氨茶碱的 10 名患者，合并服用 enoxacin （ 600mg/ 日）， 3 、 4 天后， 8 名患者出现 恶心、呕吐， 2 人心动过速，出现头痛。血中氨茶碱的浓 度为 17-41 μg/ml ，高于正常值，停止服用氨茶碱后， 症状消失。 病例②：氨茶碱和 ciprofloxacin 的联合应用 患者： 76 岁，女性。 经过：因右大腿骨颈部骨折住院。服用缓释氨茶碱（ 600mg/ 日）治疗慢性阻塞性肺部疾病。开始服用后第 5 天，进行治疗骨折的手术，术后，开始给予华法令。肝、 肾功能无异常。给予氨茶碱 7 、 8 天后，血中氨茶碱的浓度 （次回用药前 1 小时的值）分别为 18.6 和 16.6μg/ml 。 第 12 天时，出现胸痛、全身疲劳和食欲不振，检查出 ciprofloxacin 敏感菌绿脓杆菌 100,000cfu/ml ，开 始服用 ciprofloxacin （ 1000mg/ 日）。合并用药 4 天 后，患者出现无反应、低血压，引起呼吸停止而死亡。最 后一次给药后 13 小时时的血中氨茶碱的浓度为 31.0μg/ml 。 氨茶碱和喹诺酮类抗生素 不良反应的机制 1 ）氨茶碱治疗范围较窄，容易出现中毒 一般来讲，氨茶碱的治疗浓度范围在 10-20 μg/ml ， 与支气管扩张程度成正相关。伴随着氨茶碱浓度的升高，副 作用出现的频率也增加。氨茶碱浓度到 20 μg/ml 以上时， 容易出现中毒症状，先是出现消化道症状（恶心、呕吐）， 头疼，心悸等，然后出现心律不齐，痉挛，严重时也可出现 心跳呼吸停止直至死亡。应