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HER2 基因与乳腺癌关系研究进展 【摘要】HER2基因是编码一种具有酪氨酸激酶活性的蛋白，是 表皮生长因子受体家族的一个成员， 能增强激酶活性， 促进细胞的分 裂、增殖和转化。在乳腺癌中可见到该基因的异常扩增或过表达。近 年来， HER2被认为是乳腺癌新的预后标志物和治疗靶点，临床上已 经使用了抗 HER2抗体赫赛汀对乳腺癌进行治疗 。 【关键词】HER2；乳腺癌；治疗 乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，发病率约 10%-15%[1，2] ，病人 最后多死于远处转移。 HER2作为肿瘤发生的癌基因，在 20%-30%的 乳腺癌患者中过表达， 与乳腺癌的侵袭转移及预后密切相关， 近来年 根据其结构构建的具有靶向治疗作用的单克隆抗体药物赫赛汀 （Herceptin）的出现，为乳腺癌的治疗提供了一条新的途径。 2003 年 NCCN乳腺癌诊疗指引已明确建议，对原发性浸润性乳腺癌组织病 理学检查中常规进行 HER2检测，有助于药物的使用和评估预后。本 文就 HER2基因与乳腺癌关系的研究现状进行综述。 1 HER2 基因 1.1 HER2基因的发现提出 HER2基因最初叫 NEU基因，是由 Yang-Feng等于 1985年从实验小鼠的恶性神经胶质细胞株中分离得 到，并指出其编码一种叫 p185的肿瘤相关蛋白， 与表皮生长因子受体 （EGFR）密切相关 [3] 。同年Coussens等指出他们在细胞表面发现了一 个新的酪氨酸激酶基因， 并且其大部分的序列与人类上皮生长因子受 体的序列相似，又因为在细胞表面接近人 EGFR，所以将其命名为 HER2[4] ，而Semba等鉴定了 ERBB相关基因，为了别于 ERBB基因， 叫ERBB2基因。两年后 DiFiore等指出 NEU 、HER2及 ERBB2是同一基 因[5] ，1987年Slamon等则在一项 189名人乳腺癌的研究中，首次报道 了HER2基因的扩增，并指出 HER2基因的过表达可导致乳腺癌易复发 和临床预后较差，而在正常组织中表达水平非常低 [6] 。 1.2 HER2的基因结构及生物学功能 HER2基因位于人 17q21.1 上，由922个腺嘌呤、 1382个胞嘧啶、 1346个鸟嘌呤和 880个胸腺嘧啶 组成，编码细胞膜磷酸糖蛋白，其相对分子质量 (Mr) 为 185000，简称 p185蛋白，具有跨膜酪氨酸激酶活性的生长因子受体。 由胞外结构域 （ECD ）、跨膜结构域和细胞内结构域（ ICD ）三部分组成，胞外结 合域主要由 2个配体结合域（ RLD ）与2个富含半胱氨酸区构成 [7] 。 迄今为止，尚未发现与 HER2高亲和力的特异性配体，但 HER2 可与 EGF受体家族的其他成员及配体形成复合物， 参与细胞增殖信号 的转导 [8] 。HER2单体基本无活性，必须形成二聚体才能产生活化信 号。当细胞用 EGF处理后， HER2和 EGF受体在功能上相关，起反式 激活作用。 EGF与EGF受体 HER2异质二聚体结合比与 EGF受体均质 二聚体结合具有更高的亲和力， 而且，异质二聚体比相应的均质二聚 体对正常和肿瘤细胞都有更大的刺激生长