药物化学 抗肿瘤的植物药有效成分及其衍生物 抗肿瘤的植物药有效成分及其衍生物 数字化教材.docVIP

药物化学专业教学资源库 药物化学专业教学资源库 抗肿瘤的植物药有效成分 及其衍生物 数字化教材 院（部） 食品药品学院 教研室 药品技术 教 师 潍 坊 职 业 学 院 抗肿瘤的植物药 从植物中寻找抗肿瘤药物，在国内外已成为抗癌药物研究的重要组成部分。植物药抗肿瘤的有效成分研究属于天然药物化学的内容，在天然药物有效成分上进行结构修饰，半合成一些衍生物，寻找疗效更好的药物，近年来发展较快，已成为抗肿瘤药物的重要组成部分。 80年代以来，全世界合成数百种新的喜树碱衍生物或类似物，从中筛选出多种药效比喜树碱好，毒副作用比喜树碱小的抗癌药。其中伊立替康、托泊替康已经用于实体瘤的治疗，10-羟基喜树碱也用于临床。 第一部分 喜树碱类 一、喜树碱 喜树碱是一种植物抗癌药物，从中国中南、西南分布的珙桐科植物喜树中提取得到。喜树碱是含五个稠和环的内酯生物碱，不溶水，也几乎不溶于有机溶剂，给临床应用带来了困难。1976年化学家高怡生等合成了消旋喜树碱。 性质 喜树碱为浅黄色针状结晶，分解点为264℃~267℃；在紫外光下表现强烈的蓝色荧光，与酸不能生成稳定的盐。 （二）喜树碱的构效关系 喜树碱由A、B、C、D、E五个环稠和而成；其中E环为一个具有S构型的羟基六元內酯环；A环的一些取代可以提高拓扑酶的毒性，可能是通过促进药物与拓扑异构酶-DNA复合物的结合，A环9位引入氨基、硝基、甲氧基、甲基、氯以及取代的氨甲基均能增强其抗肿瘤活性，10位引入羟基提高水溶性；B环7位的亲脂性对活性很重要，引入小分子烷基、烷氧基、羟基和酰氧基，活性均降低或完全消失；D环是保持活性的关键部位，不做修饰；E环的结构对抗肿瘤活性非常重要，20位必须为S构型，若为R型则无活性，对E环的改造和修饰很丰富，主要围绕20位羟基和內酯环。 （三）药理作用机制 喜树碱通过选择性抑制DNA拓扑异构酶达到抑制癌细胞的复制，发挥抗癌作用。拓扑异构酶Ⅰ通过暂时切断其中一条单链而使DNA超螺旋结构解旋。阻碍断裂DNA单链的重新连接，最后使DNA复制停滞，导致癌细胞死亡。 由于拓扑异构酶在癌细胞中的含量要比正常细胞高得多，因此，从喜树碱及其衍生物或类似物中筛选对癌细胞有选择性杀灭作用而对正常细胞的影响不大、高效低毒新药成为可能。 （四）适应症 喜树碱有较强的细胞毒性，对消化道肿瘤如胃癌、结肠直肠癌、肝癌、膀胱癌和白血病等恶性肿瘤有较好的疗效。 二、10-羟基喜树碱 10-羟基喜树碱是黄色棱状一水合物结晶，微溶于甲醇、氯仿、吡啶等有机溶剂，不溶于水，在氯仿甲醇中结晶获得；见光不稳定，与酸不能成盐，与氢氧化钠反应因开环成钠盐。 10-羟基喜树碱的抗癌活性超过喜树碱，对肝癌和头颈部癌也有明显疗效 ，而且副作用较少。 三、伊立替康 临床上使用盐酸依立替康，为淡黄色至黄色的疏松块状物或粉末，有的药厂生产的为淡黄色至黄色液体。 伊立替康用于成人转移性大肠癌的治疗，对于经含5-FU化疗失败的患者，伊立替康可作为二线治疗。同时，伊立替康应用于胃癌、食管癌、广泛期小细胞肺癌的多种临床试验正在进行中，就已得出的阶段性观察结果来看，有很好的临床适用前景，值得密切关注。 四、托泊替康 托泊替康（Topotecan）为喜树碱半合成衍生物，是一种抑制拓扑异构酶Ⅰ的药物，能与拓扑异构酶Ⅰ-DNA复合物结合，从而阻碍断裂DNA单链的重新链接，形成的托泊替康-拓扑异构酶Ⅰ-DNA三元复合物与复制酶相互作用，造成双链DNA的损伤。哺乳动物细胞无法有效的修复损伤的DNA双链。 托泊替康适用于小细胞肺癌、经一线化疗失败的转移性晚期卵巢癌。 第二部分 鬼臼毒素 一、鬼臼毒素 （一）性质 鬼臼毒素最早是从喜马拉雅鬼臼（podophyllum emodi）和美洲鬼臼（podophyllum pehatum）根茎中提取的生物碱，具有抗肿瘤作用。小蘖科鬼臼属植物华鬼臼（又称鸡苔素）的根和茎中提取的木脂类鬼臼毒素也有较好的抗肿瘤作用，华鬼臼主要分布在我国的甘肃省等地。 鬼臼毒素为白色结晶性粉末，无嗅，有吸湿性。其水合物熔点114℃~118℃。干燥后其熔点183.3~184.0℃，23℃水溶解度120mg/L，溶于乙醇、氯仿、丙酮、冰醋酸，热溶于苯。 （二）药理作用机制 鬼臼毒素通过抑制微管蛋白的活性，防止维管束聚集形成纺锤体，从而阻断细胞在有丝分裂中期和染色体凝聚时的分裂。 （三）适应症 鬼臼毒素可以制成膏剂和酊剂，用于尖锐湿疣、寻常疣、丝状疣，多发浅表性或浸润性基底细胞上皮瘤，鳞状细胞上皮瘤和基底鳞状细胞上皮瘤，前上皮瘤性角化病，脂溢性角化、日光性角化和射线角化病，幼年喉头乳头瘤等的治疗。鬼臼毒素口服不易吸收，且有严重毒副反应，因而系统应用受限。