药物制剂稳定性ppt参考课件.ppt

外界因素 二、外界因素对药物制剂稳定性的影响及解决方法 温度 光线 空气（氧） 金属离子 湿度和水分 包装材料 各种降解途径（如水解、氧化等） 易氧化物 固体药物稳定性 各种产品 * （一）温度的影响 一般来说，温度升高，反应速度加快。根据Van’t Hoff规则，温度每升高10?C，反应速度约增加2~4倍。 不同反应增加的倍数可能不同，故上述规则只是一个粗略的估计。 温度对于反应速度常数的影响，Arrhenius提出的方程（见本章），定量地描述了温度与反应速度之间的关系，是药物稳定性预测的主要理论依据。 * （一）温度的影响 药物制剂在制备过程中，往往需要加热溶解、灭菌等操作，此时应考虑温度对药物稳定性的影响，制订合理的工艺条件。 有些产品在保证完全灭菌的前提下，可降低灭菌温度，缩短灭菌时间。 那些对热特别敏感的药物，如某些抗生素、生产制品，要根据药物性质，设计合适的剂型（如固体剂型），生产中采取特殊的工艺，如冷冻干燥，无菌操作等，同时产品要低温贮存，以保证产品质量。 * 光能激发氧化反应，加速药物的分解。光子的能量与波长成反比，因此，紫外线更易激发化学反应，加速药物的分解。 有些药物分子受辐射（光线）作用使分子活化而产生分解的反应叫光化降解(photodegradation)，其速度与系统的温度无关。这种易被光降解的物质叫光敏感物质。 硝普钠是一种强效速效降压药，实验表明本品2%的水溶液用100?C或115?C灭菌20分钟，都很稳定，但对光极为敏感，在阳光下照射10分钟就分解13.5%，颜色也开始变化，同时pH下降[。室内光线条件下，本品半衰期为4小时。 （二）光线的影响 * 光敏感的药物还有氯丙嗪、异丙嗪、核黄素、氢化可的松、强的松、叶酸、维生素A、B、辅酶Q10、硝苯吡啶等，药物结构与光敏感性可能有一定的关系，如酚类和分子中有双键的药物，一般对光敏感。 对于光敏感的药物制剂，制备过程中要避光操作，选择包装甚为重要。这类药物制剂应采用棕色玻璃瓶包装或容器内衬垫黑纸，避光贮存。 （二）光线的影响 * 大气中的氧是引起药物制剂氧化的重要因素。大气中的氧进入制剂的主要途径： ①氧在水中有一定的溶解度，在平衡时，0?C为10.19ml/L，25?C为5.75ml/L，50?C为3.85ml/L。100?C水中几乎就没有氧存在。 ②在药物容器空间的空气中，也存在着一定量的氧，各种药物制剂几乎都有与氧接触的机会。 （三）空气（氧 ）的影响 * 对于液体制剂：在溶液中和容器空间通入惰性气体如二氧化碳或氮气，置换其中的空气，但一定要充分通气。 对于固体药物，除通惰性气体外，也可采取真空包装。 （三）空气（氧 ）的影响 * 药物的氧化降解常为自动氧化，在制剂中只要有少量氧存在，就能引起这类反应，因此还必须加入抗氧剂(antioxidants)。 一些抗氧剂本身为强还原剂，它首先被氧化而保护主药免遭氧化，在此过程中抗氧剂逐渐被消耗（如亚硫酸盐类）。 另一些抗氧剂是链反应的阻化剂，能与游离基结合，中断链反应的进行，在此过程中其本身不被消耗。 抗氧剂 * 抗氧剂可分为水溶性抗氧剂与油溶性抗氧剂两大类，这些抗氧剂的名称、分子式和用量见列表，其中油溶性抗氧剂具有阻化剂的作用。 此外还有一些药物能显著增强抗氧剂的效果，通常称为协同剂(synergists)，如枸橼酸、酒石酸、磷酸等。 使用抗氧剂（包括协同剂）时，还应注意主药是否与此发生相互作用。 抗氧剂 * 抗氧剂 分子式（结构式） 常用浓度/% 水溶性抗氧剂 ? ? 亚硫酸钠 Na2SO3 0.1~0.2 亚硫酸氢钠 NaHSO3 0.1~0.2 焦亚硫酸钠 Na2S2O5 0.1~0.2 甲醛合亚硫酸氢钠 HCHONaHSO3 0.1 硫代硫酸钠 Na2S2O3 0.1 硫脲 0.05~0.1 * 维生素C 0.2 半胱氨酸 HSCH2-CH(NH2)COOH 0.00015~0.05 蛋氨酸 CH3-S-(CH2)-CH(NH2)COOH 0.05~0.1 硫代乙酸 HS-CH2-COOH 0.005 硫代甘油 HS-CH-CHOH-CH2OH 0.005 油溶性抗氧剂 ? ? 叔丁基对羟基茴香 醚(BHA) 0.005~0.02 * 二丁甲苯酚(BHT) 0.005~0.02 培酸丙酯(PG) 0.05~0.1 生育酚 ? 0.05-0.5 * 来源：主要来自原辅料、溶剂、容器以及操作过程中使用的工具等。 微量金属离子（如铜、铁、钴、镍、锌、铅等）对自动氧化反应有显著的催化作用，如0.0002mol/L的铜能使维生素C氧