-大环内酯类抗生素.ppt

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第三节 细菌对 MLS 类抗生素产生耐药性的作用机制 细菌对 MLS 类抗生素产生耐药性的作用机制 尽管 MLS 类抗生素的抗菌作用机制与其结构 特征基本无关,但细菌对这类抗生素产生 耐药性的作用机制是不同的,它包括: 内在性耐药( intrinsic resistance ); 获得性耐药( acquired resistance )。 内在性耐药 所谓的内在性耐药即为细菌的天然耐药性,如许 多革兰氏阴性杆菌尤其是一些肠杆菌、假单孢菌 和不动杆菌对 MLS 类抗生素的耐药似乎是由于细胞 外膜的渗透性所致。 这些细菌的细胞外膜限制脂溶性抗菌药物和分 子量大于 500 的 MLS 类抗生素进入胞内。细菌的这 种内在性耐药影响了所有的 MLS 类抗生素的抗菌活 性。 细菌对 MLS 类抗生素获得性耐药的三种机理 药物作用靶位分子发生了变异; 抗生素活性分子被钝化; 细菌产生药物主动转运。 其实,这是细菌对所有抗菌药物产生耐 药性的主要作用机制。 葡萄球菌对 MLS 类抗生素产生耐药性 的三种作用机制 耐药机制 基因 对各种 MLS 类抗生素产生耐药性 a Ery Ole Mac Lin Cli SgB SgA Sg 靶位修饰 erm b erm c R R S/R R S R S R S R S R S S S s 药物钝化 linA lsa saa-sbh S S S S S S S S S R I S/I s I S/I S S R S R R S I R 主动转运 epA d msrA R R R R S S S S S S S R e S S S ND 一、细菌对红霉素产生耐药性的作用机制 ① 影响红霉素在胞内的积累(大环内酯的外 排机制); ② 破坏红霉素的结构使其失去抗菌作用; ③ 改造或修饰红霉素在核糖体上的结合作用 (一)外排机制介导的细菌对大环内酯类 抗生素产生的耐药性 革兰阳性菌和革兰氏阴性菌都可以通过过量表达 外排泵这种膜蛋白来产生红霉素抗性作用; 外排泵是一种运输蛋白,用于将有毒物质(包 括临床上所用的抗生素)排出细胞外; 当细胞膜上的外排泵蛋白将红霉素泵出细胞外 的速度远远快于红霉素流进细胞内的速度时,胞 内的红霉素浓度就会降低,于是大部分核糖体因 没有红霉素的结合而继续合成蛋白,细胞也就能 外 排 机 制 外排机制 钝化 酶机 制介 导的 细菌 对大 环内 酯类 抗生 素产 生的 耐药 性 细菌名称 被钝化的 抗生素 钝化酶名称 基因定位 基因 名 称 金黄色葡萄球菌 S A S B L L S A O- 酰基转移酶 S B 水解酶 ND 4 -L O- 核苷酰转移酶 pIP524 pIP524 ND pIP856 saa sbh LinA 人葡萄球菌 M ND pIP860 溶血葡萄球菌 L 4 -L O- 核苷酰转移酶 pIP855 LinA 乳房链球菌 L 4 -L O- 核苷酰转移酶 ND LinA 屎链球菌 S A ND pIP815 乳酸杆菌属 M S A ML MS MLS ND ND ND 产气荚膜梭状 芽孢杆菌 S ND ND 链霉菌 M L L ND 3-L O- 磷酸转移酶 3-L O- 核苷酰转移酶 ND ND ND 假单孢菌 M ND ND 大肠艾希氏菌 M M M 红霉素 I 型酯酶 红霉素 II 型酯酶 大环内酯 2 - 磷酸转移酶 pIP1100 pIP1527 ND ereA ereB 红霉素 酯酶的 作用机 制 (三)核糖体改变或修饰机制介导大的细菌对大 环内酯类抗生素产生的耐药性 抗性细菌第三个产生耐药性的途径就是改 造或修饰核糖体上的红霉素作用位点,也 就是通过直接作用核糖体上的红霉素作用 位点来影响红霉素

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