抗肿瘤药物新靶点心得ppt参考课件.pptVIP

靶向细胞周期蛋白 细胞周期蛋白 (cyclin) 和细胞 周期蛋白依赖性激酶 (CDK)均属于细胞周期正调控蛋白。 CDK是一类重要的丝氨酸、苏氨酸蛋 白激酶，通过与 cyclin结合的复合形式出现 ，激活 CDK，活化底物磷酸化，驱动细胞 周期各相进程，引起细胞生长和增生。 CDK的时相性激活依赖于时相表达的周 期蛋白 ( cyclin )以及周期蛋白依赖的 激酶抑制剂 ( cyclin -dependent kinase inhibitor，CKIs）。 许多肿瘤，尤其是胶质瘤和软 组织肉瘤，都有cyclin的过表达、CKIs缺失，导致CDK活性失控。 * 周期检查点（checkpoint）的缺失，使得细胞对外界的 损伤更加敏感又能被应用于肿瘤 的治疗，增加放化疗的敏感性。 恢复肿瘤细胞的周期调控和取消检查点等都成为潜在的抗肿瘤作用靶点。 具体策略包括对 CDK的直接催化抑制，阻碍CDK的激活，干扰周期 素与CDK的相互作用，影响周期素水解失活和抑制细胞周期检测点等。 * 植物来源的黄酮类物质 f1avopiridol 能明显抑制CDK1 、CDK2和CDK4 ，阻碍细胞通过G 1 ／S 和G 2／M期检测点，能抑制多种肿瘤细胞的生长，已经处 于临床 Ⅱ期研究。 星型苞菌素 ( Staurospotine )的类似物 UCN-0 1 除了抑 制PKC外，还可直接抑制CDK 1 和CDK 2的活性和细胞周期检测点激酶Chk1的活化，目前正在美国和日本进行临床 Ⅱ期实验。 Paullones 类似物、嘌呤霉素类似物 ( Pruines )等都对不同的CDK分子显示出抑制作用。 * 组蛋白去乙酰酶抑制剂 ( Histone deacetylase Inhibitor，HDACI) 核小体是由组蛋白 ( Hi stone )和DNA 组成的，组蛋白的转录后修饰，包括乙酰化、磷酸化和甲基化能够改变核小体的高级结构进而影响着染色体的高级结构和 基因的转录凋控。 组蛋白乙酰基转移酶 ( Histone acetyltransferases ，HATs )和组蛋白去乙酰酶 ( Histone deacetylases ，HDACS )共同决定着组蛋 白的乙酰化和去乙酰化。HAT可乙酰化组蛋白末端碱性氨基酸的氨基，使核小体舒展，激活基因转录。而HDAC与之功能相反，抑制基因转录。 HDAC调控基因转录的关键蛋白酶，功能异常与肿瘤的发生和发展有直接关系。当HDAC过度表达并被转录因子募集时，会抑制某些基因的正常表达。这种因HDAC活性过高引起的异常转录抑制在肿瘤中非常普遍，因此HDAC成为抗肿瘤药物最具潜力的靶点之 。 * 抑制HDAC的活性能引起组蛋白高度乙酰化，重新激活某些抑癌基因的转录并引起多项下游效应，包括促进肿瘤细胞分化、使肿瘤细胞阻滞于G1或G2期以及诱导肿瘤细胞凋亡，从 而实现其抗 肿瘤作用。 HDACI 还能激活主要组织相容性复合物、细胞间粘附分子 ICM1 、干扰素 I／Ⅱ等分子的转录，促进免疫细胞的识别和激活。 H D A C i 还能抑制缺氧诱导的VEGF表达，抑制新生血管生成 * 抗肿瘤药物新靶点 * 随着肿瘤生物学及相关学科的飞速发展，人们逐渐认识到细胞癌变的本质是细胞信号转导通路的失调导致的细胞无限增殖， 随之而来的是抗肿瘤药物研发理念的重大转变。 研发的焦点正在从传统细胞毒药物转移到针埘肿瘤细胞内异常信号系统靶点的特异性新一代抗肿瘤药物。 不同于传统细胞毒药物选择性差、毒副作用强、易产生耐药性等特点，靶点特异性抗肿瘤药针对于正常细胞和肿瘤细胞之间的差异，达到了高选择性、低毒性的治疗效果。 随着蛋白酪氨酸激酶抑制剂G1eevec等新药的不断涌现，抗肿瘤药物研发已经迎来了一个新的时代。 * 分为受体型和非受体型，其功能都是催化ATP的磷酸基转移到下游蛋白的酪氨酸(Ty r)残基上，使其发生磷酸化。 在细胞信号转导通路中占据十分重要的地位，调节着细胞的生长、分化、死亡等一系列生理生化过程。 超过50％的原癌基因和癌基因产物都是酪氨酸激酶，它们的异常表达通常导致细胞增殖调节发生紊乱，致使肿瘤发生。 与肿瘤的侵袭、转移 肿瘤新生血管生成以及肿瘤的化疗抗药性密切相关。 蛋白酪氨酸激酶(tyrosine kinase) * 2008.10.14 超过2 0个不同家族的酪氨酸激酶被作为靶标进行抗肿瘤药物筛选， 包括表皮生长凼子受体(EGFR)、血管内皮细胞生长因子受体(VFGFR)、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)、胰岛素受体(I nsR)、Src、ab1等。 药物分为抗体类和小分子抑制剂。 1998年，Genentech公司和Roche联合开发的首个靶向H E