精神分裂症：发病机理与治疗理念参考幻灯片.pptVIP

精神分裂症 ---- 发病机理与治疗理念 中南大学湘雅二医院 李乐华 教授 1 2 对病因学艰难的探索 1 、临床治疗的不满意源于我们对精神分裂症 发病的本质仍然没有充分了解，精神分裂症 病因学的研究进展缓慢 2 、精神分裂症病因和发病机制都还处于研究 阶段， 没有公认的一致结果 3 提纲 神经生化病理假说 遗传因素 神经发育异常假说 精神分裂症病因学进展对治疗的启发 4 5 多巴胺假说：第一版 1 、 20 世纪 50 年代： CarlssonLindqvit ，基于以下 试验发 现 – 抗精神分裂症药物可增强实验动物的多 巴胺分解代谢 – 利血平可以抑制多巴胺的再摄取 – 促进多巴胺生成的药物如苯丙胺可起幻觉妄想，刻 板行为等类精神分裂症症状 2 、 20 世纪 70 年代形成第一版多巴胺假说： 抗精神 分裂症药物的临床疗效是通过对 多巴胺受体抑制 实 现的 6 多巴胺假说第一版的缺陷 1 、未区分精神分裂症复杂症状的不同维度，如阳性症 状、 阴性症状，而将其混为一体。以多巴胺解释阳性症 状 尚可奏效，然而对阴性症状的解释就差强人意 2 、由于当时认识水平，更没有考虑基因、神经发育缺 陷 对疾病的影响 3 、缺乏活体影像学技术，无法验证多巴胺理论在人体 的 真实表现 7 多巴胺假说：第二版 20 世纪 90 年代 Davis 发表重要文章，重建多巴胺 假说 ? 最重要的创新：由单一的多巴胺亢进解释 精神分裂症 所有症状进展为不同部位多巴胺代 谢解释不同症状 皮层下 多巴胺亢进 阳性症状 额叶 多巴胺减低 阴性症状 8 多巴胺假说第二版的缺陷 1 、该理论仍然主要来源于动物实验，没有观 察到人体额叶 皮层多巴胺水平降低的直接证 据 2 、皮层功能异常远比简单的高多巴胺水平、 低多巴 胺水平复杂 3 、多巴胺理论无法解释精 神分裂症的前驱 症状，无法解释多巴胺能的异常是如何 出现 的 9 第二版后，新证据不断涌现 1991 年以后，有超过 6700 篇关于多巴胺理论的新文献报道 影像学 ： PET 等活体神 经化学影像证据 治疗药物与神 经化学影像的改变 遗传学 ： 迄今未发现某一特定基因与之相关 许多基因的多态性与精神分裂症有关联 神经发育 ：对精神分裂症发病前神经结构改变的研究 额叶皮层结构的改变与多巴胺功能异常有关 10 多巴胺理论：第三版 2009 1 、 最终共同通路概念 ：各种因素交互作用，最终引起多巴胺水 平异常， 导致发病，多巴胺是各种因素作用的最终通路 2 、多巴胺水平异常不再是受体异常所致，而是突触前多巴胺调 节功能的异常 3 、猜想多巴胺调节功能异常的机制可能是反馈的失衡，引起了 精神分裂症样症状 4 、认为多巴胺理论主要是解释精神症状，而不是精神分裂症， 后者尚需要其他理论解释 11 多巴胺理论第三版的特点 1 、结合了当前最新的研究成果，将环境因素、基因、 压力和创伤等囊括，最后共同作用于突触前纹状体多 巴胺能神经元 2 、强调 5-HT 等其他递质与多巴胺的相互作用 3 、再次强调精神分裂症是一种复杂的多维度的疾病， 希望以某一种理论完美解释疾病全貌的想法是不切实 际的 12 5-HT 和 DA 平衡拮抗理论 1 、前额叶皮层多巴胺系统的抑制解除可以 改善精 神分裂症的阴性症状和认知症状 2 、阻滞 5-HT2A 同样可以改善阴性症状 说明 D2 与 5-HT 受体可能存在相互作用 3 、 5-HT 能拮抗剂能解除多巴胺系统的受抑 制状态， 从而缓解抗精神病药诱导的 EPS 13 多巴胺假说对复发机制的研究 1 、高复发率是精神疾病负担日益加重的主要 原 因之一，这也已成为全球公共卫生难题 2 、在治疗中的患者，为何会出现复发？新的 多 巴胺理论亦进行了解释 14 多巴胺受体随社会压力增大而上调 1 、 37 例正常志愿者 2 、以精神心理和生活事件问卷 (RLCQ) 反映 社会压力 3 、可见多巴胺受体随 RLCQ 评分增高而上调 ， 5-HT 受体随 评分增高而下调 15 16 17 5-HT 假说 ? 5-HT 假说 – 5-HT 激动剂（ LSD ）可引起幻觉 – 非典型抗精神病药物 ? 5-HT 2A 受体有很强的拮抗作用——改善阴性症状 ? 5-HT 2A 受体与情感、行为控制及 DA 的调节有关 ? 5-HT 2A 受体拮抗剂可使 A 10 DA 神经元放电减少，减 少中脑皮层及中脑边缘系统 DA 的释放 谷氨酸假说 ? 谷氨酸假说 – 认为谷氨酸功能不足 – 谷氨酸受体拮抗剂 PCP 拮抗谷氨酸受体亚型 NMDA 受体可引起幻觉妄想、情感淡漠及退缩等症状 ? DA 与谷氨酸系统不平衡假说 – DA 系统功能强于谷氨酸系统功能，丘脑信息过滤 作用减少，导致阳性症状 – 反之导致阴性