药物化学课件—先导物优化要求.pptVIP

;; 优化过程就是扬弃那些不利性质，提高和改善所希望的性质。变换先导化合物的化学结构是千差万别的，相当不明确的，在一定意义上讲，往往要靠药物化学家的知识、经验和直觉，而且是个反复试验的过程。 此外，先导物的优化也有出于专利保护的考虑。 ; 一般而言，优化的策略是根据先导化合物结构的复杂程度和要达到的目标而定的。 结构较复杂的先导物用简化的方法，即将复杂结构的化舍物解体成小片分子，即设计剖裂物； 分子大小适中的化合物则效仿原化合物的结构，设计类似物，也可以将两个相同或不同活性的分子缀合在一起，形成孪生药物或拼合物。;;;天然产物曲林菌素(Asperlicin，4-73)是缩胆囊素(Cholecystokinin，CCK)受体的强效拮抗剂，通过简化结构和活性测定，证明苯并二氮卓酮与四氢吲哚片段是重要药效团，并合成了MK-329(4-74)其活性强于曲林菌素100000倍，选择???高，作用时间长，且可口服。 ;曲林菌素(Asperlicin，4-73) MK-329(4-74);;;3-哌嗪基-1，2，5，6-四氢-1-甲基吡啶(4-75)为M1蕈毒碱样受体激动剂；由O-甲基增加到O-丁基，对M1受体亲和力由0.85mmol／L增加到0.017mmol/L.;组成脂环的碳原子数不同所构成同系物，对活性的影响可用缩胆囊素的拟肽加以说明。 α-甲基色氨酸的氨基被环烷氧羰基酰化，羧基将苯乙胺酰化，所得到的拟三肽(4-76)，对受体的结合作用与环的大小相关，但并不完全与分配系数相平行。;;苯并咪唑类血栓素A2受体拮抗剂(4-77)对亚甲基的变换则非常敏感， 例如：当n=0时，IC50为1700nmol/L；n=1，IC50=7.8nmol/L；n=2,IC50=20mmol/L。;同系化合物生物活性的变化随化合物序列和活性特征的不同而改变，无普遍规律可循。 例如：全身麻醉药、挥发性杀虫药和表面活性物质等结构非特异性药物，随碳原子数的增加活性有规律地增高，达到最高活性后，再增加碳原子数则活性降低，直至完全无活性。 具有蕈毒碱样作用的RNMe3+同系物和神经节阻滞剂R3N+(CH2)nNR3+，活性随碳原子数的增加而升高，当前者的R为4个碳原子、后者n为4、5或6时活性达最大值，在一定范围内进一步增加碳原于数，活性变化不显著。;烷基链碳原子数的奇数和偶数之间对活性有较大的影响，例如：抗疟药6-甲氧基-8-氨基喹啉的烷基链，的奇数碳链比相邻的具有偶数碳链的化合物活性高。 烷基碳原子数的变化还会引起药理作用的翻转，例如：激动和拮抗、兴奋和抑制的变化。 去甲肾上腺素氨基NH2的1个氢原子随着被甲基、乙基或正丙基代替，升高血压作用依次减弱，但若被异丙基或叔丁基代替时，则为降压作用，这可以认为烷基的变换导致与不同受体的作用：伯胺化合物与α-肾上腺受体作用，异丙基和叔丁基化合物与β-肾上腺受体结合，甲、乙、丙基化合物则同时与α-和β-受体结合。;;双键作为功能基比相应的饱和烷基有较强的生物活性，例如：含不饱和键的巴比妥类药物的催眠作用强于相应的饱和化合物。 烯键的引入使分子的刚性增加，会改变物理化学性质。与双键相连不同的基团会因产生几何异构体而呈现不同的生物活性。; 在分子中加入乙烯基或多乙烯基，根据插烯规则(vinylogy principle)在分子A-B之间插入一个或多个乙烯基制成插烯物A-(CH＝CH)n-B，n为1，2或3，或A与B处于苯环的邻位或对位，此时，在电性分布上，A同B犹如直接相连，往往可获得相似或活性更强的药物。 A与B被乙烯基或共轭多烯分开，空间距离加长，也会对活性产生很大的影响。;;; N,N-二甲基多巴胺(4-81)是多巴胺受体激动剂，在与受体结合时，苯环与胺乙基侧链究竟呈怎样的构象配置，可用N，N-二甲基-5，6-二羟基四氢萘(4-82)和N，N-二甲基-6，7-二羟基四氢萘(4-83)作为构象的限制物，这两个化合物代表了柔性的多巴胺分子两种不同的构象。 药理试验表明，N，N-二甲基-6，7-二羟基四氢萘活性强于5，6-异构体，提示多巴胺在与受体结合时，苯环处于特定的空间取向。;;抗菌药培氟沙星(Pefloxacin，4-84)经环合到8位，得到OPC-7241(4-85)，再经氧原子替换亚甲基，制出氧氟沙星(Ofloxacin，4-86)，后者的抗菌作用强于培氟沙星。;止咳药奥昔拉定(Oxeladin，4-87)和喷托维林(Pentoxyverine，4-88)分别是开环和闭环化合物，前者的二乙基被四亚甲基代替，成为环戊化合物。;同样，抗胆碱药曲地碘铵(Tridihex-ethy1 Iodide，4-89)的三乙铵基被N-甲基吡咯烷代替，成为三环氯铵(Tricyclam