药物理化性质、化学结构与药效关系.ppt

;本章主要内容： 药物的基本结构与药效的关系 药物的理化性质与药效的关系 药物的结构因素与药效的关系 结构改造与药效的关系;;;;;;药物效应动力学;药物效应动力学;药物效应动力学;药物效应动力学-受体;;;;;离子通道( ion channel ) 　　绝大多数通道蛋白形成的与离子转运有关的有选择性开关的多次跨膜通道． 特点 　一　具有离子选择性，离子通道对被转运离子的大小与电荷都有高度选择性，而且转运速率高，其速率是已知任何一种载体蛋白的最快速率的1000倍以上． 　二　离子通道是门控　离子通道的活性由通道开或关两种构象所调节，并通过通道开关应答于适当的的信号．多数情况下离子通道呈关闭状态，只有在膜电位变化，化学信号或压力刺激后，才开启形成跨膜的离子通道．　;;药物效应动力学;药物效应动力学;;;单纯扩散;经载体的易化扩散;经通道的易化扩散;; 在构效关系研究中，具有相同药理作用 的药物，将其化学结构中相同或相似的部分，称为基本结构或 药效结构。 许多类药物都可以找出其基本结构，如; 具有相同药理作用的药物，将其化学结构中相同的部分，称为基本结构或药效结构; eg：局麻药、喹诺酮类药物 ;;;;;;作用于中枢神经系统的药物，需要通过血脑屏障，因此需要较大的脂水分配系数。 ;脂水分配系数有一定的限度，即化合物要有一定的水溶性，才能显示最好效用。 lgP值0.5~2为好。;如：局麻药 作用于局部，不需要透过血脑屏障进入脑组织，脂溶性要求与全麻药不同，在穿透局部的神经组织细胞膜时，须有一定的脂溶性才能穿透脂质生物膜，使药物在局部浓度高； 为保持合适的脂水分配系数，产生较好的局麻作用，也要有较好的亲脂性部分。;药物分子中引入-COOH、-NH2、-OH等极性基团时?增强水溶性 如在药物分子中引入-OH，可使脂水分配系数下降，-O-代替-CH2-成醚键，脂水分配系数下降。 反之，在药物中引入烃基、卤素原子往往使脂溶性增高。;分子结构的改变将对脂水分配系数发生显著影响。 主要取决于化学结构 疏水性：芳香基、脂肪基、卤素 亲水性：氨基、羧基、羟基 如增加卤素，lgP增加4~ 20倍； 增加CH2 ， lgP增加2 ~ 4倍； 引入OH， lgP下降5~ 150倍。 ;引入下列基团至脂烃化合物（R），其lgP的递降顺序大致为： C6H5 CH3 Cl R -COOCH3 -N(CH3)2 OCH3 COCH3 NO2 OH NH2 COOH CONH2 引入下列基团至芳烃化合物（Ar），其lgP的递降顺序大致为： C6H5 C4H9 I Cl Ar OCH3 NO2 ≥ COOH COCH3 CHO OH NHCOCH3 NH2 CONH2 SO2NH2;;酸性药物随介质PH增大，解离度增大，体内吸收率较低； 碱性药物随介质PH增大，解离度减小，体内吸收率较高。;;;;;第三节 药物的结构因素与药效的关系;;;;;;五、醚和硫醚 ;; 羧酸水溶性及解离度均比磺酸小，羧酸成盐可增加水溶性。 解离度小的羧酸可与受体的碱性基团结合，因而对增加活性有利。 ;羧酸成酯可增大脂溶性，易被吸收。脂类化合物进入人体内后，易在体内酶的作用下发生水解反应生成羧酸，有时利用这一性质，将羧酸制成酯的前药，降低药物的酸性，减少对胃肠道的刺激性。 ;;;去甲肾上腺素;;5、磺酸基（-SO3H-），增大水溶性 羧酸（-COOH），成盐增大水溶性，生物活性下降。 酯（-COOR），脂溶性增大，易被吸收 6、酰胺（-CONHR)的影响，稳定性提高 7、胺类（-NH2,-NHR,-NR2)的影响;;; ;;; 如盐酸雷尼替丁的反式体具有抗溃疡作用，而顺式体无活性。;2.光学异构 具有手性中心的药物 旋光性不同 物理性质和化学性质相同 生物活性有时存在很大差别，主要有：;（1）对映体具有等同的药理活性和强度 例如抗组胺药异丙嗪和局部麻醉药丙胺卡因;（2） 对映体产生相同的药理活性，但强弱不同 例如组胺类抗过敏药氯苯那敏，其右旋体的活性高于左旋体;（3） 对映体中一个有活性，一个没有活性 例如抗高血压药物L-甲基多巴和D-甲基多巴，仅L-构型的化合物有效。;（4） 对映异构体之间产生相反的活性 如利尿药依托咪唑的左旋体→利尿 右旋体→抗利尿 ;（5） 对映异构体之间产生不同类型的药理活性