第三章外周神经系统的药物(2).ppt

;Ach:乙酰胆碱 NA:去甲肾腺素;外周神经系统药物按作用分为：;第一节 拟胆碱药;N胆碱受体主要分布在神经节细胞和骨骼肌细胞处，释放乙酰胆碱。又可分为N1和N2两种亚型。 N1：神经节，肾上腺髓质 N2：骨骼肌;1.乙酰胆碱;乙酰胆碱脂溶性差，口服不吸收，也难通过血脑屏障，进入胃肠道的乙酰胆碱易在乙酰胆碱酶的作用下迅速水解失效，只有当大剂量静脉注射时才能出现药理作用。; (1)季氨基部分 N原子被P、As、S、Se原子取代后所成的正离子衍生物，活性均降低 N原子被C原子取代后活性消失 N原子上取代基以甲基为最好，3个甲基逐次被H原子取代形成的叔胺、仲胺、伯胺活性依次降低 对于高度柔性的分子，N原子上取代基越大，活性越低，3个甲基均被乙基取代后转为抗胆碱活性；对于刚性分子（如吡咯，哌啶等取代）则相反，叔胺活性大于季铵盐。;(2)亚乙基桥部分 五原子规则：N原子与乙酰基末端H原子之间不超过5个原子的距离，主链延长，活性降低 亚乙基桥链上的H原子若被烷基取代，活性降低；被一个甲基取代，空间位阻增加，不易水解，作用时间延长；甲基取代在α位，对N受体作用大于M受体，取代在β位，转变为M受体激动剂;(3)乙酰氧基部分 乙酰氧基被丙酰基、丁酰基取代，活性降低 H原子被芳环或大分子量基团取代，转为抗胆碱活性 以不易水解的基团取代乙酰氧基，活性增强，可以口服，如卡巴胆碱;乙酰胆碱酯酶存在于胆碱能神经突触后膜上、红细胞和肌肉组织中，水解乙酰胆碱速度最快。;分类： 1. 经典抗胆碱酯酶药，药物本身为胆碱酯酶催化反应的底物，如溴新斯的明 2. 非经典抗胆碱酯酶药，药物本身不是胆碱酯酶催化反应的底物，只是在一段时间内占据酶的活性中心，使其不能水解乙酰胆碱;卡巴胆碱是完全拟胆碱药，无选择性，既作用于M受体，又作用于N受体。作用强且较持久，对乙酰胆碱酯酶较乙酰胆碱稳定，可以口服，选择性差，毒副反应较大，临床仅用于治疗青光眼。 ;2.氯醋甲胆碱、氯贝胆碱;3. 硝酸毛果芸香碱;毛果芸香碱遇光易变质。 结构中的内酯环在碱性条件下可被水解开环，失效。;4. 溴新斯的明;可逆性的胆碱酯酶抑制剂，有兴奋平滑??和骨骼肌的作用。;溴新斯的明的发现;合成路线;;开发新型的胆碱酯酶抑制剂是寻找抗老年痴呆药的研究热点。 近年来，相继有许多新型的可逆性胆碱酯酶抑制剂被开发出来，用于治疗和减轻阿尔茨海默病（即老年痴呆症）的某些症状。;;; 颠茄科生物碱类构效关系： ;;分析阿托品和乙酰胆碱的结构：;氨基醇酯类全合成抗胆碱药;氨基酰胺类全合成抗胆碱药;氨基醚类全合成抗胆碱药;4. M受体拮抗剂的构效关系;(Ⅲ)多数抗胆碱药结构中的x为酯键COO，但酯基并不是抗胆碱活性所必需，且易水解代谢失活。应用电子等排原理，以醚键、烷基代替酯键，疏水性增大，中枢作用增强，用于治疗帕金森病。; 总之，M胆碱受体拮抗剂的结构具有以下共同特点: ①分子的一端为正离子基团，与受体的负离子部位结合； ②分子的另一端为较大的环状基团，该基团可通过范德华力或疏水力和受体结合，阻断乙酰胆碱与受体的结合； ③这两端由一定长度的结构单元(如酯基)相连接； ④分子中存在羟基可以增强药物和受体的结合力。;1）. 硫酸阿托品;（1）阿托品分子中有一叔胺氮原子，碱性较强，可与酸成盐。硫酸阿托品水溶液呈中性。 （2）稳定性：阿托品化学结构中含酯键，在碱性条件下易被水解生成莨菪醇和消旋莨菪酸，其水溶液在弱酸性，近中性较稳定，pH3.5～4.0最稳定。 ; （3）经与发烟硝酸热处理后，水解产生的莨菪酸可转变为紫堇色醌型化合物，为莨菪酸的专属反应。 东莨菪碱、山莨菪碱等颠茄生物碱结构中由于结构中均有莨菪酸，亦可发生上述反应。; 为M胆碱受体拮抗剂，能解除平滑肌痉挛，用于治疗各种类型的内脏绞痛，麻醉前给药及散瞳等； 还可以抑制腺体分泌，可用于治疗盗汗； 还有抗心律失常和抗体克作用，临床用于治疗各种感染中毒性休克和心动过缓； 另外，还可以用于有机磷中毒时的解救。; 2）. 氢溴酸东莨菪碱;（1）具左旋光性，遇稀碱易发生外消旋化反应。;3）. 溴丙胺太林 普鲁苯辛 ;合成：;二、N1胆碱受体拮抗剂 ;三、 N2胆碱受体拮抗剂（肌肉松弛药）;;（1）生物碱类： ;;（2）合成肌松药类 ;泮库溴铵;阿曲库铵苯磺酸盐;去极化型肌松药是通过对氯筒箭毒碱的构效关系的研究而设计的一系列结构较简单的双季铵化合物，通式为：;两个季铵氮原子间的距离对肌松作用有重要影响，只有当n＝9～12时，距离为1.3～1.5nm，整个分子成细长型，才呈现箭毒样作用，如十烃溴胺、氯琥珀胆碱。;氯化琥珀胆碱（司可林）;（二）中枢性肌松药;第三节 肾上腺素能激动剂;凡是能兴奋?-