肝癌和癌栓的全基因组甲基化分析及差异基因的相关临床特征研究.pdfVIP

浙江大学博士学位论文 目 录 致 谢 I 中文摘要 II 英文摘要 V 中英文缩写词对照表 VIII 目 录 正 文 绪 论 1 第一部分 肝细胞肝癌组织及门静脉癌栓 (PVTT)组织的DNA 甲基化组学分析 . 4 1 引言 4 2 实验材料与方法 5 2.1 实验材料 5 2.2 实验方法 7 3 结果 16 3.1 患者一般临床病例学资料 16 3.2 肝细胞肝癌原发灶和门静脉癌栓的全甲基化组特征 16 3.3 差异甲基化基因特征分析 23 3.4 癌旁组织到肝癌原发灶组织再到门静脉癌栓组织甲基化发生梯度改变的 基因 29 3.5 关键梯度变化基因分析 43 3.6 甲基化转移酶抑制剂地西他滨（DAC ）和重组人肿瘤坏死因子相关诱导 凋亡配体（rh-TRAIL ）在体外实验中能够协同作用于肝癌细胞系抑制肝癌细胞 增殖并诱导凋亡 50 4 讨论 55 浙江大学博士学位论文 5 本章小结 58 第二部分：候选基因（DNAH17 以及ADRA1A ）在肝癌中的甲基化特征分析及、 肝癌临床病理学特征相关性分析及机制研究 59 1 引言 59 1.1 DNAH17 基因 59 1.2 ADRA1A 基因 60 2 实验材料与方法 62 2.1 实验材料 62 2.2 实验方法 65 3 结果 73 3.1 DNAH17 基因甲基化与肝癌临床特征相关性分析 73 3.2 ADRA1A 基因甲基化与肝癌临床特征相关性分析及潜在机制探索 94 4 讨论 121 4.1 DNAH17 甲基化水平研究讨论 121 4.2 ADRA1A 甲基化水平研究讨论 123 5 本章小结 126 5.1 在HCC 中检测到DNAH17 基因的低甲基化状态 126 5.2 ADRA1A 在HCC 中的低表达和高甲基化 126 参考文献 127 综 述 138 作者简介及在读期间科研成果 178 浙江大学博士学位论文 正文 绪论 肝癌和癌栓的全基因组甲基化分析 及差异基因的相关临床特征研究 浙江大学医学院 普通外科学 博 士 研 究 生 导 师 绪 论 原发性肝癌（Primary Liver Cancer, PLC ）是一类发病率高、死亡率高的恶性 肿瘤。据2018 年全球统计，肝癌是全球第六大最常见的癌症，也是导致癌症死亡 [1] 的第四大原因 。全球每年大概有841,000 新增病例和782,000 死亡病例。原发性 肝癌在发病率在不同性别、不同地区也存在着明显的差异。在绝大部分地区，男 [1] 性的发病率和死亡率相比女性都要高出2-3 倍 。原发性肝癌全球分布的地域差异， 也是原发性肝癌的重要特点之一，主要分布在亚洲、东非等。原发性肝癌主要包 括原发性肝细胞肝癌（约占总数的75