介孔有机氧化硅纳米球尺寸、结构、功能调控及其生物行为研究.pdf

摘要 介孔有机氧化硅纳米球（MONs ）是一种集合介孔二氧化硅纳米球（MSNs ）和有机基团特 点的新型材料，具有尺寸可控、分散性好、比表面积大、生物相容性好等特点，在生物医学方 面有着极大的应用前景。本论文以生物医学应用为导向，围绕MONs 尺寸、结构、功能调控及 其生物行为展开研究，主要包含以下三方面的工作： 1. 介孔有机氧化硅纳米球在肿瘤中渗透和累积的尺寸效应 MONs 的粒径对肿瘤渗透和累积的影响尚不明确。在本部分中，我们构建了不同尺寸 MONs （20 、40 、60 和100 nm），通过血液学、血清生化指标和组织病理学系统地研究了MONs 的生物安全性，结果表明这四种不同尺寸的 MONs 均具有良好的体内生物相容性。在多细胞 球（MCSs ）渗透模型中20 nm MONs 表现出最深的穿透深度。对MCSs 不同位置处的平均荧 光强度分析，激光共聚焦扫描显微镜 （CLSM ）Z-扫描结果表明：在MCSs 120 μm 处20 nm 、 40 和60 nm 的MONs 累积量分别是100 nm MONs 的3.6、2.6 和 1.9 倍。静脉注射MONs 24 小时后，MONs 主要分布在于肝脏、脾脏和肺部，20 、40 和60 nm 的MONs 在肿瘤处的累积 量分别是100 nm MONs 的3.7、4.2 和2.4 倍。肿瘤冷冻切片结果表明20 、40 、60 nm 的MONs 穿透深度分别是100 nm MONs 的30.7、19.6 和2.6 倍。 2. 柔性杂化介孔有机氧化硅纳米胶囊的通用合成及其药物递送 柔性纳米胶囊可显著提高细胞摄取效率和肿瘤富集量，我们组曾报道通过优先刻蚀法合成 只掺杂一种有机基团的柔性有机氧化硅纳米胶囊，但单一的有机组分会限制其应用的广泛性。 在本部分中我们根据化学同源性原理，通过引入不同有机氧化硅前体，成功合成二、三和四重 杂化的柔性介孔有机氧化硅纳米胶囊（DMONs ）。制备的三重杂化DMONs 具有均匀且可控的 2 -1 粒径 （100-330 nm ）和壳层厚度（10-30 nm ）、高的比表面积（521-1000 m g ）、大的空腔（50- 4 270 nm ）和良好的生物相容性。细胞摄取实验表明，当加入的纳米球个数为1.25×10 时，MCF- 7 细胞对DMONs 的摄取量是实心MONs 摄取量的六倍。三重杂化DMONs 骨架中掺杂的苯基 与药物分子紫杉醇 （PTX ）产生的π-π 共轭效应，可提高药物负载能力。此外，由于三重杂化 DMONs 中骨架中掺杂有硫醚基团，装载的抗肿瘤药物阿霉素 （DOX ）呈现谷胱甘肽（GSH ） 响应性释放特性。DMONs/DOX 对MCF-7 乳腺癌细胞显示出优异的细胞杀伤效果。 3. 介孔有机氧化硅纳米球原位负载氧化钆及其肿瘤磁共振成像和靶向药物递送探索 I 集诊断和治疗功能于一体的纳米平台具有广阔的临床转化前景，小尺寸的Gd O 可作为高 2 3 灵敏性磁共振造影剂，但其本身没有靶向性，导致在肿瘤部位的累积低，不利于肿瘤成像。在 本部分中，我们首次在MONs 空腔中通过化学沉积法原位制备Gd O （Gd O @MONs ），然后 2 3 2 3 在Gd O @MONs 表面修饰靶向肽RGD 和荧光染料FITC （Gd O @MONs-FRGD ），在孔道中 2 3