基于共轭聚合物的有机_无机杂化诊疗平台的设计、合成及应用.pdf

摘要 光学诊疗是利用光学手段来实现疾病诊断和治疗，具备高分辨、高灵敏、精确操控和易 诊疗一体化等优点，正成为重大疾病早期诊断和精准治疗的重要手段。而开发高性能诊疗剂 的关键在于如何权衡有效载荷、载体与表面修饰之间的利弊设计出个性化智能响应的纳米诊 疗平台。例如，选择优秀的载体为有效载荷提供在运输过程中的保护、提高循环时间以及能 够对肿瘤特异性响应。载体的表面修饰进一步为诊疗纳米材料提供额外的性能，例如，穿透 障碍能力强，特异性结合靶点强等。所以纳米材料是发展光学诊疗技术在生物医学方面应用 的关键环节。众所周知，无机材料具有优异的光物理性质，如高稳定性、高量子效率等，使 其成为优秀的光学成像平台。高分子半导体通常为具有大共轭主链的共轭高分子或含有大共 轭结构的高分子。因其优异的半导体光学性质，在光学诊疗方面潜力巨大。近年来，有机/无 机杂化的纳米诊疗平台逐渐成为人们研究的热点。目前基于有机/无机杂化的纳米诊疗平台结 合了有机与无机材料的优势，然而研究仍然存在一些问题和不足。在设计方面，如何巧妙的 设计平台的结构来权衡纳米在运输、递送、靶向、渗透和毒性各方面的关系。本文旨在通过 结构设计，开发基于共轭聚合物的具有近红外吸收的有机/无机杂化纳米诊疗平台。具体内容 如下： 1、基于共轭聚合物合成pH 敏感的串联激活光动力治疗和化学疗法纳米诊疗平台的研究 本章中我们使用基于半导体聚电解质的两性离子光敏剂（PFNS ）来修饰上转换纳米颗粒 的表面以制备近红外（NIR ）光响应光动力治疗剂（UCNP@PFNS ）。接下来将pH 敏感的锰 -磷酸钙（MnCaP ）层进一步涂覆到UCNP@PFNS 上，其中掺入缺氧激活的前药AQ4N 。所获 得的纳米复合材料在血液中具有73 nm 的高稳定性直径，并且在肿瘤中具有显着增强的渗透 性和保留（EPR ）效应。重要的是，当这些纳米颗粒到达肿瘤部位时，酸性肿瘤微环境（pH 6.5-6.8 ）会分解 MnCaP 层，并释放出 UCNP@PFNS （30 nm ）和 AQ4N 。相对粒径较小的 UCNP@PFNS 和AQ4N 满足了纳米PS 和药物在肿瘤中的不同分布要求，达到了很高的治疗 效果，抑制率高达83 ％。此外，在CaP 分解过程中可释放Mn2+离子，导致肿瘤部位的磁共振 （MR ）信号显着增加。总体而言，我们报道了由MRI 和荧光成像引导的纳米颗粒具有PDT 和化疗的串联活性激活模式，这有望用于未来的临床诊断和治疗。 2、共轭聚电解质刷为模板合成金纳米粒子在光声成像引导光热疗法 设计用于有效地将近红外光转换为热的金纳米颗粒（GNP ），为临床前的光声成像（PAI ） 指导光热诊疗学提供了广阔的前景；然而，低的光热转化效率（η ）极大地限制了它们在与光 热有关的光热学上的实际应用。因此，迫切需要设计新的方法和机理研究来提高转换效率。 I 在本章中，报道了共轭聚电解质刷作为模板的方法可合成在体内为 PAI 和 PTT 的诊疗GNP 材料，并且具有增强η 的效果，同时解释了增强η 的潜在机理。首先，通过使用单分散共轭 聚电解质刷（PFNBr ）作为模板，制备不同尺寸（30、45 、60 和75 nm ）的聚合物模板GNP （PTG ）。值得注意的是，30 nm PTG 显示出最强的光热效应，相对于使用传统方法制备的相 同大小的纯GNP ，其显示的η 增强了3.5 倍。使用飞秒瞬态吸收（fs-TA ）光谱进行的进一步 机理研究表明，PTG 加速了电子-声子相互作用，相对于纯GNP 而言PTG 的η 增强了3.5 倍。 最后，使用最佳大小的PTG 进行的体内研究表明，活体小鼠对肿瘤具有出色的抑制作用。这 项研究不仅介绍了第一个共轭聚合物模板的PTG ，而且还提供了对超快激发态动力学的更深 刻的基本理解，这两者都将激发高性能PTG 的未来制造。 3 、聚赖氨酸包裹的黑色素纳米颗粒靶向糖胺聚糖用于骨关节炎关节软骨退变的早期诊 断 本章中我们介绍聚赖氨酸（PLL ）包裹的内源性黑色素纳米颗粒MNPs 作为带正电荷的 对比剂，通过其与软骨中阴离子糖胺聚糖（GAGs ）的强静电相互作用，实现对软骨退变的准 确光声成像（PA ）。PLL-MNPs 具有较高的PA 强度、光稳定性和生物相容性。体外PAI 研究 显示，Zeta 电位为+32.5±9.3 mV 的PLL-MNPs 比阴离